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Sicherheitsbewertung von Aluminium in Impfstoffen

Textversion eines Artikels aus dem Bulletin zur Arzneimittelsicherheit, Ausgabe 3/2015

Das Paul-Ehrlich-Institut erhält immer wieder Anfragen zur Sicherheit von Aluminium als Adjuvans in Impfstoffen und biomedizinischen Arzneimitteln. Das Paul-Ehrlich-Institut hatte bereits Anfang Januar 2014 eine Sicherheits­bewertung von Aluminium in Therapieallergenen1 veröffentlicht. Im Folgenden werden die Sicherheitsaspekte von Aluminium in Impfstoffen vorgestellt und erläutert.

Aluminiumgehalt in Impfstoffen

Aluminiumsalze werden seit etwa 80 Jahren erfolgreich als Adjuvanzien in inaktivierten Impfstoffen und Toxoidimpfstoffen zur Wirkungsverstärkung eingesetzt. Bei diesen Impfstoffen wäre eine effektive Impfung ohne die Unterstützung nur schlecht oder gar nicht möglich. Die Impfantigene (z.B. Diphtherie- oder Tetanustoxoide) sind dabei an schwerlösliches Aluminiumhydroxid oder -phosphat adsorbiert (Adsorbatimpfstoffe).

Das Europäische Arzneibuch (Ph. Eur.) begrenzt in der Monografie "Impfstoffe für den Menschen" den Aluminiumgehalt auf 1,25 mg pro Dosis. Die in Europa zugelassenen Impfstoffe liegen alle deutlich unter diesem Grenzwert (Bereich 0,125–0,82 mg Aluminium/ Dosis). Für Impfstoffe besteht auf europäischer Ebene die Empfehlung, enthaltene Adjuvanzien quantitativ in der Produktinformation anzugeben.2 Die in der Zulassung festgelegte Aluminiummenge in einer Impfstoffdosis kann daher in den Fach- und Gebrauchsinformationen der einzelnen Impfstoffe nachgelesen werden.

Sicherheitsbetrachtungen

Lokale Verträglichkeit

Adsorbatimpfstoffe werden intramuskulär verabreicht. Bekannte lokale Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Aluminiumadjuvans in Impfstoffen sind Verhärtungen (subkutane Knötchen, Zysten, Granulome) an der Injektionsstelle, die als Fremdkörperreaktion auf das Adsorbens gewertet werden.

Es wird davon ausgegangen, dass kleinste Mengen aluminiumadjuvantierter Impfstoffe beim Durchstechen der Haut in der Subkutis Granulome auslösen können. Im weiteren Verlauf können daraus sterile Abszesse oder Zysten entstehen, die in der Regel abheilen, in seltenen Fällen chirurgisch entfernt werden. Die Häufigkeit wird allgemein als selten eingestuft. Allerdings weist eine kürzlich publizierte Studie aus Schweden mit 4.758 Säuglingen, die mit einem DTaP-Kombinationsimpfstoff zur Grundimmunisierung allein oder zusammen mit einem Pneumokokkenimpfstoff (beide aluminiumadsorbiert) geimpft worden waren, auf eine höhere Häufigkeit von Granulomen hin: In dieser Studie wurde eine Häufigkeit von juckenden Granulomen von 0,83 Prozent fest­gestellt.3 Das Risiko für eine Granulombildung stieg mit der Anzahl verabreichter Impfungen an. Die Granulome traten im Mittel etwa 2,5 Monate nach Impfung auf und dauerten 22 Monate an. Bei 85 Prozent der Impflinge mit Granulomen konnte eine Kontaktallergie gegen Aluminium nachgewiesen werden.

Auch wenn kontrovers diskutiert wird, ob die Injektionstechnik bei der Granulom­entstehung die entscheidende Rolle spielt, ist die Empfehlung einer tiefen intra­muskulären Applikation von Adsorbatimpfstoffen nach wie vor zu beachten.

Seit Ende der 90er Jahre wird als weitere lokale Reaktion ein spezielles histopatho­logisches Erscheinungsbild mit aluminiumhaltigen Impfungen in Zusammenhang gebracht, die makrophagische Myofasziitis.

Makrophagische Myofasziitis

Bei der makrophagischen Myofasziitis (MMF) handelt es sich um eine entzündliche Veränderung in der Muskulatur, die 1998 erstmals in Muskelbiopsien aus dem Deltamuskel des Oberarms Erwachsener entdeckt und beschrieben wurde.4 Inzwischen sind weltweit Fälle von MMF in allen Altersgruppen beschrieben, die überwiegende Mehrzahl mit etwa 1.000 Fällen (Stand 2012) in Frankreich (Übersicht siehe bei 5–7).

MMF gehört nicht zu den bisher bekannten entzündlichen Myopathien, sondern stellt eine lokal eng umschriebene entzündliche Veränderung der Muskulatur in der Impfregion dar. Das typische histopathologische Bild umfasst geringe gemischte Infiltrate, hervorstechend sind Perjodsäure-Schiff-Reagenz(PAS)-positive Makrophagen. Mit Hilfe elektronenmikroskopischer Untersuchungen wurden in diesen Makrophagen (Fresszellen des Immunsytems) kristalline Einschlüsse gefunden, die als Aluminiumhydroxidkristalle identifiziert werden konnten.8 Gewebsnekrosen oder (Fremdkörper-) Riesenzellen sind typischerweise nicht vorhanden. Dass es sich bei den beschriebenen kristallinen Einschlüssen um persistierendes Aluminiumhydroxid aus einer intramuskulär an dieser Stelle applizierten Impfung handelt, ist unumstritten und tierexperimentell bestätigt.9 Möglicherweise bildet sich MMF schon früh in den ersten drei Monaten nach Impfung aus und kann möglicherweise bis zu viele Jahre nach Impfung persisitieren.5, 6, 8, 10 Manche Autoren sprechen deshalb von einem Vaccine tattoo als Kennzeichen einer vorausgegangenen Impfung.11, 12

Ein eindeutiger wissenschaftlicher Beleg, dass das Aluminium in den Impfstoffen tatsächlich ein monokausaler Auslöser einer MMF ist, fehlt jedoch bisher. Es gibt Hinweise, dass die Persistenz beziehungsweise die Rückbildung von genetischen Determinanten abhängen.13 So wurde eine erhöhte Häufigkeit von MMF bei Personen mit einem bestimmten HLA-Typ (HLA-DRB1*01-Allele), der u. a. bei Zwillingen mit MMF identifiziert worden war, beobachtet.6

Klar differenziert werden muss in jedem Fall zwischen den lokal entzündlichen Veränderungen (MMF) und dem von einigen Autoren (vornehmlich aus Frankreich) postulierten Syndrom (MMFS), in dem ein kausaler Zusammenhang zwischen MMF und systemischen, klinischen Symptomen (wie z.B. Myalgien, chronische Müdigkeit, kognitive Dysfunktion) bis hin zu verschiedenen neurologischen Erkrankungen hergestellt wird.14 Es gibt bisher keine Daten, die einen solchen kausalen Zusammen­hang belegen.5, 12 Ebenfalls fehlt eine Vorstellung für den pathophysiologischen Mechanismus eines solchen Zusammenhangs.

Das Global Advisory Committee for Vaccine Safety (GACVS) der Weltgesundheits­organisation (WHO) hat anlässlich seiner Sitzung im Dezember 2003 die Ergebnisse einer Fall-Kontroll-Studie aus Frankreich diskutiert, die den möglichen Zusammenhang zwischen lokalen MMF-Läsionen nach Impfung und systemischen Reaktionen untersucht hat. Das GACVS kam zu dem Ergebnis, dass eine Persistenz von aluminiumhaltigen Makrophagen an der Injektionsstelle nicht mit spezifischen klinischen Symptomen oder Krankheiten assoziiert ist.15 In einer weiteren Stellungnahme 2008 hat das Gremium außerdem festgestellt, dass neuere Daten aus Untersuchungen an Tieren die Annahme stützen, dass MMF ein Marker für entzündliche Reaktionen als Folge des Persistierens von Aluminium an der Injektionsstelle darstellt, ohne weitere systemische Symptome auszulösen.16

Das PEI weist darauf hin, dass sich auch aus der regelmäßigen Auswertung der Verdachtsfälle von Impfkomplikationen im Rahmen der Pharmakovigilanz kein Risikosignal für MMF und systemische Reaktionen nach aluminiumhaltigen Impfstoffen aus Deutschland ergibt. Bisher ist dem PEI ein biopsiegesicherter MMF-Verdachtsfall berichtet worden. Bei einem weiteren in der Literatur beschriebenen Verdachtsfall aus Deutschland fehlen konkrete Hinweise auf vorangegangene Impfungen sowie das Schlüsselmerkmal des Aluminiumeinschlusses in den Makrophagen.17

In einzelnen Publikationen wird empfohlen, bei bestimmten Symptomen (z.B. Myalgie, Asthenie, Muskelschwäche) eine Biopsie zur Ermittlung einer MMF durchzuführen.8 Dabei ist allerdings zu bedenken, dass die diagnostische Wertigkeit eingeschränkt ist, da ein negativer Befund eine MMF nicht ausschließt und keine therapeutischen Konsequenzen mit einer Diagnose verbunden sind, gleichzeitig aber auch Risiken mit dem Eingriff (chirurgische Komplikationen, Infektionen) einhergehen.

Systemische Toxizität

Die für Therapieallergene beschriebenen Ausführungen zur akuten Toxizität und Langzeitbelastung1 sind auch für Aluminium in Impfstoffen gültig: Neurotoxische Wirkungen sowie Effekte von Aluminium auf die Knochenentwicklung und die Fortpflanzung sind bekannt.18 Aluminiumintoxikationen beim Menschen kommen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vor. Bei langjährigen Hämodialysepatienten wurden in den 70er Jahren durch übermäßige Aluminiumzufuhr verursachte Enzephalopathien, Osteomalazien sowie Anämien beschrieben (DESDialysis Encephalopathy Syndrome). Bei Patienten mit DES wurden Aluminium-Plasma­konzentrationen im Bereich von 200 bis über 800 μg / l beobachtet.18 Als kritische Plasmakonzentrationen von Aluminium, die bei Patienten unter Langzeitdialyse mit ersten Anzeichen von Knochenerweichung (Osteomalazie) oder beginnenden zentralnervösen Beeinträchtigungen assoziiert waren, werden >30 μg/ l bzw. >80 μg/ l genannt.18

Der Mechanismus der toxischen Wirkung auf das Gehirn ist nicht vollständig aufgeklärt. Bei der Frage der möglichen systemischen Toxizität im Zusammenhang mit der Anwendung von Impfstoffen, die Aluminium als Adjuvans enthalten, muss bedacht werden, dass es sich nicht um eine intravenöse, sondern eine intramuskuläre Zufuhr von schwerlöslichen Aluminiumverbindungen handelt, sodass zu keinem Zeitpunkt das gesamte Aluminium gleichzeitig im Blut verfügbar ist.

Der Großteil des resorbierten Aluminiums wird vornehmlich über die Niere sehr schnell aus dem Plasma eliminiert. Langzeitbeobachtungen deuten aber an, dass ein kleiner Teil der aufgenommenen Menge mit so extrem langer Halbwertszeit wieder ausgeschieden wird, dass es zu einer Nettoakkumulation kommt. Modellschätzungen ergeben, dass etwa ein bis zwei Prozent einer resorbierten Dosis im Organismus akkumulieren. Die darüber lebenslang angehäufte Gesamtbelastung (body burden) mit Aluminium wird auf etwa 35 (5–60) mg Aluminium geschätzt.19 Unter der Annahme von 20 Impfungen mit einem maximalen Aluminiumgehalt von 1,25 mg/ Dosis und zweiprozentiger Retention ergibt sich eine Gesamtmenge von 0,5 mg Aluminium als Beitrag zur lebenslangen Aluminiumbelastung des Körpers. Der Beitrag von Impfungen zur geschätzten lebenslangen Nettoakkumulation von Aluminium im Organismus ist daher im Vergleich zur kontinuierlichen Aufnahme von Aluminium aus anderen Quellen gering und vor dem Hintergrund des Nutzens der Impfungen vertretbar.

Eine spezielle Betrachtung erfordert die Anwendung von Impfstoffen bei Säuglingen und Kleinkindern, die wegen ihrer noch nicht voll entwickelten Blut-Hirnschranken- sowie Nierenfunktion als besonders vulnerabel angesehen werden.18 Dabei ist zu beachten, dass Neugeborene bereits mit Aluminiumionen im Blut (und damit auch in Geweben) zur Welt kommen, die (wahrscheinlich) aus dem mütterlichen Kreislauf stammen. Die Konzentrationen entsprechen in etwa den bei Erwachsenen beobachteten Werten (6–10 μg/ l)20, 21, sie können bei mit Fertignahrung ernährten Säuglingen etwas höher liegen (15 μg / l)21. Es gibt bisher keine wissenschaftlichen Belege dafür, dass die Mengen von Aluminium, die aus der Verwendung von Säuglingsnahrung resultieren, gesundheitsschädliche Wirkungen haben. Dazu hat das Bundesinstitut für Risikobewertung zuletzt im Jahr 2012 Stellung genommen.22 Dort wird auch kritisch auf die begrenzte Aussagekraft der häufig zitierten Studie von Bishop et al. (1997)23 über den Zusammenhang zwischen Aluminiumzufuhr und der neurologischen Entwicklung von Säuglingen verwiesen.

Das Aluminium im Blut steht im Gleichgewicht mit dem Aluminium in den Organen, in denen es sich verteilt, darunter auch dem Gehirn. Aus Daten zu Gewebe­konzentrationen von gesunden Erwachsenen wurde abgeleitet, dass sich etwa ein Prozent der Aluminiummenge im Organismus im Gehirn befindet.19 Diese Verteilungsprozesse gelten gleichermaßen für die täglich aus der Nahrung zugeführte sowie jede zusätzliche Dosis.

Es gibt keine Studien bei Menschen, in denen Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption von Aluminium nach einer Impfung direkt untersucht wurde. Solche Studien sind wegen der geringen zugeführten Mengen im Vergleich zu den endogenen Aluminiumkonzentrationen und durch das ubiquitäre Auftreten von Aluminium methodisch und analytisch schwierig durchzuführen. Der in Kaninchen nach Impfung mit einer Humandosis Aluminiumadjuvans beobachtete maximale Anstieg der Aluminiumkonzentration im Blut von 2 μg / l24 (siehe auch 1) ist im Vergleich zu den Normalwerten im Plasma von gesunden Säuglingen (6–15 μg/ l, s.o.) als gering anzusehen.

Der von der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) 2008 abgeleitete Wert für eine tolerierbare wöchentliche Aufnahme (tolerable weekly intake, TWI) von Aluminium aus allen Nahrungsquellen beträgt 1 mg Aluminium pro Kilogramm Körpergewicht pro Woche.25 Der vom gemeinsamen Expertengremium für Lebensmittelzusatzstoffe der Welternährungsorganisation (FAO) und der WHO (JECFA) ermittelte Grenzwert (PTWI) wurde 2012 aktualisiert und auf den doppelten Wert von 2 mg / kg/Woche angehoben.26

Wie an anderer Stelle bereits ausgeführt,1 sind solche Grenzwerte aus mehreren Gründen nicht direkt auf die Exposition von Aluminium aus Adjuvanzien in Impfstoffen anwendbar. Sie stellen Schätzungen für eine lebenslange sichere perorale Aufnahme von Aluminium aus allen Nahrungsquellen dar und sind nicht für eine Risikoabschätzung einer Kurzzeitexposition gedacht. Dennoch können sie als Richtgröße angesehen werden, zumal sie beide aus toxikologischen Endpunkten für das sich entwickelnde Nervensystem von Neugeborenen abgeleitet worden sind. In den USA liegt der entsprechend abgeleitete Grenzwert (minimum risk level, MRL) mit 7 mg/kg/Woche noch etwas höher.

Aluminiumexposition - Grenzwerte:

Perorale Zufuhr
  • TWI (tolerable weekly intake, EFSA 2008):
    1 mg AI/kg/Woche
  • WHO/JECFA (2012) PTWI:
    2 mg/kg/Woche
  • USA (minimal risk level, MRL):
    7 mg/kg/Woche

gültig für:

  • perorale Aufnahme (Resorption 0,1–0,3 %)
  • lebenslange Aufnahme
  • unbeabsichtigte Aufnahme

nicht direkt anwendbar für Exposition aus Impfungen:

  • intramuskuläre Applikation schwerlöslicher AI-Verbindungen (langsame Resorption)
  • einmalige Anwendung
  • beabsichtigte Anwendung (benefit)

Schätzungen, die die unterschiedlichen Resorptionsraten der Expositionswege berücksichtigen, ergeben, dass die kumulativ aufgenommene Aluminiummenge aus allen in Deutschland empfohlenen aluminiumhaltigen Impfungen27 in den ersten zwei Lebensjahren (2–5,8 mg) im Bereich der systemischen Exposition liegt, die sich aus der tolerierbaren Aufnahme durch Nahrung anhand der europäischen beziehungsweise WHO-Grenzwerte (TWI/ PTWI) für den gleichen Zeitraum abschätzen lässt.28

Die US-amerikanische Zulassungsagentur FDA kommt mit ähnlichen Vergleichs­berechnungen zu dem Schluss, dass die Aluminiumbelastung durch Impfungen unter der Belastung durch die in den USA als toxikologisch unbedenklich angesehene kontinuierliche Exposition mit Aluminium liegt.29 Das GACVS (Global Advisory Committee for Vaccine Safety der WHO) hat mehrfach, zuletzt 2012, die wissen­schaftliche Datenlage zu aluminiumhaltigen Impfstoffen beurteilt und betont, dass die Vergleichsberechnungen der FDA die Evidenz der Sicherheit von aluminium­adjuvantierten Impfstoffen aus klinischen Prüfungen und epidemiologischen Studien unterstützen.30

Fazit

Aus klinischen Studien und aus der Spontanerfassung von Nebenwirkungen in Deutschland gibt es kein Signal zu aluminiumbedingter Toxizität nach Impfungen. Kumulative Vergleichsberechnungen zeigen, dass die systemische Exposition durch die in Deutschland empfohlenen aluminiumhaltigen Impfungen in den ersten beiden Lebensjahren im Bereich der tolerierbaren Aufnahme durch die Nahrung liegt. Der Beitrag von Impfungen zur geschätzten lebenslangen Nettoakkumulation von Aluminium im Organismus ist im Vergleich zur kontinuierlichen Aufnahme von Aluminium aus anderen Quellen gering und vor dem Hintergrund des Nutzens der Impfungen als vertretbar einzustufen. Es sind keine wissenschaftlichen Analysen bekannt, die eine Gefährdung von Kindern oder Erwachsenen durch Impfungen mit aluminiumhaltigen Adjuvanzien zeigen.

Die makrophagische Myofasziitis (MMF) stellt eine lokal eng umschriebene entzündliche Veränderung in der Muskulatur der Impfregion dar, die durch eine Muskelbiopsie festgestellt werden kann. Es handelt sich um eine Persistenz von aluminiumhaltigen Makrophagen an der Injektionsstelle und ist nicht mit spezifischen klinischen Symptomen oder Krankheiten assoziiert.

Referenzen

1. "Sicherheitsbewertung von Aluminium in Therapieallergenen" durch das Paul-Ehrlich-Institut

2. EC-Guideline on summary of product characteristics (SmPC) (2009) and CHMP-Guideline on the pharmaceutical aspects of the product information for human vaccines (2003; EMEA/CPMP/BWP/2758/02)

3. Bergfors E et al. How common are long-lasting, intensely itching vaccination granulomas and contact allergy to aluminium induced by currently used pediatric vaccines? A prospective cohort study. Eur J Pediatr. 2014;173:1297-1307

4. Gherardi RK et al.: Macrophagic myofasciitis: An emerging entity. Lancet. 1998;352:347-352 5. Rivas E et al.: Macrophagic Myofasciitis in Childhood: A controversial Entity. Pediatr neurol. 2005;33:350-356

6. Israeli E et al.: Macrophagic Myofasciitis a Vaccine (alum) autoimmune-related Disease. Clinical Rev Allerg Immunol. 2011;41:163-168

7. Gherardi RK et al.: Macrophagic myofasciitis: characterization and pathophysiology. Lupus. 2012; 21(2):184-189

8. Gherardi RK et al.: Macrophagic myofasciitis lesions assess longterm persistence of vaccine derived aluminium hydroxide in muscle. Brain. 2001;124:1821-1831

9. Verdier F et al.: Aluminium assay and evaluation of the local reaction at several time points after intramuscular administration of aluminium containing vaccines in the Cynomolgus monkey. Vaccine. 2005;23(11):1359-1367

10. Ryan AM et al.: Atypical presentation of macrophagic myofasciitis 10 years post vaccination. Neuromuscul Disord. 2006;16(12):867-869

11. Siegrist CA. [Vaccine adjuvants and macrophagic myofasciitis]. Arch Pediatr. 2005;12(1):96-101

12. Lach B et al.: Macrophagic myofasciitis in children is a localized reaction to vaccination. J Child Neurol. 2008;23:614-619

13. Authier F et al.: Al(OH)3-adjuvanted vaccine induced macrophagic myofasciitis in rats is influenced by the genetic background. Neuromuscular Disorders. 2006;16:347-352

14. Authier FJ et al.: Central nervous system disease in patients with macrophagic myofasciitis. Brain. 2001;124:974-983

15. http://www.who.int/wer/2004/wer7903.pdf

16. http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/aluminium/statement_112002/en/

17. Fischer D et al.: Macrophagic myofasciitis: inflammatory, vaccination-associated muscular disease. Dtsch Med Wochenschr. 2003;128(44):2305-2308

18. Krewski D et al.: Human health risk assessment for aluminium, aluminium oxide, and aluminium hydroxide. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2007;10(1):1-269

19. Priest ND: The biological behaviour and bioavailability of aluminium in man, with special reference to studies employing aluminium-26 as a tracer: review and study update. J Environ Monit. 2004;6(5):375-403

20. Bougle D et al.: A cross-sectional study of plasma and urinary aluminum levels in term and preterm infants. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1992;16(2):157-159

21. Hawkins NM et al.: Potential aluminium toxicity in infants fed special infant formula. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1994;19(4):377-381

22. Aluminiumgehalte in Säuglingsanfangs- und Folgenahrung. Aktualisierte Stellungnahme Nr. 012/2012 des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR) vom 20.4.2012

23. Bishop NJ et al.: Aluminum neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-feeding solutions. N Engl J Med. 1997;336(22):1557-1561

24. Flarend RE et al.: In vivo absorption of aluminium-containing vaccine adjuvants using 26Al. Vaccine. 1997;15:1314-1318

25. http://www.efsa.europa.eu/en/press/news/afc080715.htm

26. WHO (2012) Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Safety evaluation of certain food additives and contaminants. WHO Food Additives Series 65.

27. STIKO Impfkalender 2015

28. geschätzt unter Annahme einer Gewichtsentwicklung gemäß der 50. Perzentilenkurve der WHO (Jungen) und einer peroralen Resorptionsquote von 0,3%

29. http://www.fda.gov/Biologics-BloodVaccines/ScienceResearch/ucm284520.htm

30. http://www.who.int/vaccine_safety/committee/reports/Jun_2012/en/

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