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Mobilisierung springender Gene beeinflusst Sicherheit von Therapien mit pluripotenten Stammzellen

Bei der Reprogrammierung menschlicher Zellen zu humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPS-Zellen) werden normalerweise inaktivierte mobile DNA-Abschnitte (Retrotransposons, springende Gene) reaktiviert und ihre Kopien an neuen Orten in das Stammzellgenom eingefügt. Von solchen Stammzellen abgeleitete therapeutische Zellen könnten durch solche Neuinsertionen in ihrer Funktion beeinflusst werden. Es können auch Gene betroffen sein, die bei der Tumorentstehung relevant sind. Dies wirft Fragen zur Sicherheit therapeutischer Zellen auf, die von hiPS-Zellen abgeleitet werden sollen. Darüber berichtet Nature Communications in seiner Online-Ausgabe vom 8. Januar 2016.

01 / 2016

Humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPS-Zellen) haben das Potenzial, in alle Zelltypen des menschlichen Organismus umgewandelt zu werden (differenzieren) und bieten damit viele Anwendungsmöglichkeiten in der Biomedizin (s.u.). Unter anderem sollen von hiPS-Zellen abgeleitete Zellen in der regenerativen Medizin für autologe Zelltherapien eingesetzt werden. Dabei werden Körperzellen eines Patienten entnommen, zu hiPS-Zellen reprogrammiert, danach in den gewünschten therapeutisch relevanten Zelltyp differenziert und schließlich dem Patienten zugeführt.

Ein internationales Forscherteam unter Leitung von Prof. Gerald Schumann, Abteilung Medizinische Biotechnologie des Paul-Ehrlich-Instituts, hat in Kooperation mit den Arbeitsgruppen von Prof. Geoffrey Faulkner (Mater Research Institute-University of Queensland, Australia und Prof. Jose Garcia-Perez, Pfizer/University of Granada and Andalusian Regional Government Center for Genomics and Oncology, nachgewiesen, dass sowohl während der Reprogrammierung als auch während der nachfolgenden Kultivierung der hiPS-Zelllinien Mobilisierung und Neuinsertionen (Neueinbau) transponierbarer Elemente stattfinden. Bei diesen Elementen handelt es sich um LINE-1 (L1), Alu- und SVA-Elemente, die auch als springende Gene bezeichnet werden, denn sie duplizieren und verteilen sich über einen Copy & Paste-Mechanismus im Genom.

Humane pluripotente Stammzellkolonie angereichert mit LINE-1 Proteinen (rot), die zur Mobilisierung springender Gene im Stammzellgenom führen. Zellkerne sind blaugrün angefärbt. Humane pluripotente Stammzellkolonie angereichert mit LINE-1 Proteinen (rot), die zur Mobilisierung springender Gene im Stammzellgenom führen. Zellkerne sind blaugrün angefärbt.Humane pluripotente Stammzell­kolonie angereichert mit LINE-1 Proteinen (rot), die zur Mobilisierung springender Gene im Stammzell­genom führen. Zellkerne sind blaugrün angefärbt. Quelle: Klawitter S et al.: Nature Communications

Für ihre Untersuchungen verwendeten die Forscher eine neuartige Hochdurchsatz-Sequenziermethode ("Retrotransposon Capture Sequencing", RC-Seq). Mit ihr verglichen sie die Genome von acht hiPS-Zelllinien mit denen ihrer differenzierten Vorläuferzellen, aus denen sie durch Reprogrammierung hervorgegangen waren. Dabei stellten die Wissenschaftler fest, dass in vier der acht untersuchten hiPS-Zelllinien sowohl während der Reprogrammierung als auch während der nachfolgenden Kultivierung Mobilisierung und Neuinsertionen (Neueinbau) im Genom der Zellen stattfanden. Pro hiPS-Zelle ereignete sich durchschnittlich eine solche Neuinsertion eines springenden Gens. Durch die Mobilisierung endogener L1-Elemente waren zudem neue funktionelle L1-Kopien entstanden, die wiederum in der Lage sind, sich weiter auszubreiten und durch Neuinsertionen weitere neue Genmutationen zu verursachen. Das Springen und die Neuinsertion solcher potenziell mutagenen (erbgutverändernden) transponierbaren Elemente könnte die Funktion dieser Zellen beeinflussen oder sogar ein erster Schritt zur Umwandlung in Krebszellen sein.

"Die durch L1-Aktivität vermittelte Mobilisierung endogener transponierbarer Elemente kann die genomische Integrität von pluripotenten Stammzellen beeinträchtigen. Dies wirft Fragen bezüglich der Sicherheit von Zelltherapien auf, bei denen differenzierte Zellen zum Einsatz kommen, die sich von solchen hiPS-Zellen ableiten" erläutert Schumann die Bedeutung dieser Ergebnisse. Die Beantwortung dieser Fragen will die Forschergruppe im nächsten Schritt in Angriff nehmen. Aus regulatorischer Sicht könnten Sicherheitstests vor einer Anwendung solcher Zellen am Menschen entsprechende Risiken reduzieren.

Hintergrund – induzierte pluripotente Stammzellen in der Biomedizin

Humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPS) sollen eine große Rolle in der regenerativen Medizin von morgen spielen. Sie sollen auch für die Entwicklung zellbasierter Krankheitsmodelle für die Pathogeneseforschung und Wirkstoffentwicklung (Disease Modeling), in der Grundlagenforschung für die Entwicklung und Funktions­analyse von Zellen und im Rahmen von In-vitro-Screening zur Identifizierung geeigneter Arzneimittel eingesetzt werden. Solche hiPS-Zellen bieten in der Zukunft vielleicht vielversprechende Anwendungsmöglichkeiten bei autologen Zelltherapien, bei denen körpereigene Zellen des Patienten zu induzierten pluripotenten Stammzellen reprogrammiert und anschließend in die gewünschte Zell- bzw. Gewebeform differenziert werden. Anders als bei einer Organtransplantation kommt es hier nicht zu Abstoßungsreaktionen, weil es körpereigene Zellen sind.

Originalpublikation

Klawitter S, Fuchs NV, Upton KR, Muñoz-Lopez M, Shukla R, Wang J, Garcia-Canadas M, Lopez-Ruiz C, Gerhardt DJ, Sebe A, Grabundzija I, Merkert S, Gerdes P, Pulgarin JA, Bock A, Held U, Witthuhn A, Haase A, Sarkadi B, Löwer J, Wolvetang EJ, Martin U, Ivics Z, Izsvák Z, Garcia-Perez JL, Faulkner GJ, Schumann GG (2016): Reprogramming triggers endogenous L1 and Alu retrotransposition in human induced pluripotent stem cells.
Nat Commun Jan 8 [Epub ahead of print].
Text

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