Sie finden diese Bekanntmachung im Original im Bundesanzeiger Nr. 103 vom 05.Juni 2003, S. 12269
Nach schriftlicher Anhörung des Paul-Ehrlich-Instituts vom 23.04 2001, veröffentlicht im Bundesanzeiger Nr. 90 vom 16.05.2001, wurde die Anordnung einer Maßnahme zurückgestellt, da zunächst mittels Ringversuch den pharmazeutischen Unternehmern die Gelegenheit gegeben werden sollte, die Leistungsfähigkeit ihrer In-house Methoden zu belegen (vergl. Bundesanzeiger Nr. 167 vom 06.09.2001). Es ergeht nun an die pharmazeutischen Unternehmer, die zelluläre Blutprodukte und gefrorenes Frischplasma in den Verkehr bringen, folgender
In-house Testmethoden müssen folgende Voraussetzungen erfüllen:
a) Die Methode ist nach den CPMP-Leitfäden "Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Methodology" (CPMP/ICH/281/95) und "Note for Guidance on Validation of Analytical Methods: Definitions and Terminology" (CPMP/ICH/ 381/95) mit Hilfe von Referenzpräparaten validiert worden, wobei die Validierung der HIV-1 NAT entsprechend der Empfehlung zur HCV NAT durchgeführt worden sein muss. Bei Abweichungen ist darzulegen, dass die tatsächliche Vorgehensweise gleichermaßen geeignet ist. Die Unterlagen über die Validierung der NAT müssen dem Paul-Ehrlich-Institut vor der Einführung des Prüfverfahrens, spätestens zum 01.12. 2003 vorgelegt worden sein.
b) Die Eignung der In-house Methode muss in einem vom PEI angebotenen Ringversuch belegt worden sein und in weiteren vom PEI festgelegten Ringversuchen - beabsichtigt ist ein jährlicher Rhythmus - bestätigt werden.
Die Anordnung der o.g. Auflagen erfolgt nach § 28 Absatz 3c AMG und ist geboten, um das Risiko der HIV-Übertragung durch Transfusionen weiter zu vermindern. Eine HIV-Infektion führt in der Regel zur AIDS-Erkrankung, die trotz der fortgeschrittenen Therapiemöglichkeiten auch heute noch zumeist tödlich verläuft. Maßnahmen, die das Risiko einer Übertragung von HIV durch Bluttransfusionen vermindern können, sind daher grundsätzlich geboten, sobald sie technisch möglich sind. Bei zellulären Blutprodukten, die bislang keiner Inaktivierung unterzogen werden können, besteht die Gefahr der Übertragung einer HIV-Infektion, wenn die Infektion bei dem Blutspender noch nicht zu einer mit Antikörpertests erkennbaren Antikörperbildung geführt hat (diagnostisches Fenster). Zum heutigen Zeitpunkt ist die Einführung einer HIV-1 NAT für das Blutspendescreening mit einer auf die Einzelspende bezogenen Mindestempfindlichkeit von 10.000 IU/ml technisch möglich und geeignet, die Sicherheit der Blutspenden bezüglich HIV noch weiter zu erhöhen.
Die Ergebnisse von Untersuchungen des Paul-Ehrlich-Instituts zum Verlauf der Virämie in der frühen Infektionsphase und zur möglichen Verkleinerung des diagnostischen Fensters durch den Nachweis von HIV-RNA wurden durch andere Gruppen bestätigt (M. P. Busch "HIV, HBV and HCV: New developments related to transfusion safety" Vox Sang 2000;78 (suppl.2): 253-256). Mit HIV-1 NAT Verfahren kann danach das durch serologische Testverfahren definierte diagnostische Fenster um durchschnittlich bis zu 15 Tage verkleinert werden. Entsprechend der im Vergleich zu HCV niedrigeren Verdopplungsrate der HI-Viren werden zu Beginn der Infektion zunächst niedrige Virustiter nachgewiesen, die dann zum Ende der Fensterphase auf bis zu 107 RNA-Kopien/ml ansteigen können.
Bereits im Jahr 1997 hat das Paul-Ehrlich-Institut die pharmazeutischen Unternehmer von Erythrozytenkonzentraten zu der beabsichtigten Maßnahme auf Einführung der NAT Testung auf Hepatitis B Virus-, Hepatitis C Virus- und HIV-1-Genome im Spenderscreening angehört. Da damals weder geeignete kommerzielle Testsysteme noch ein internationaler Standard für HIV-1-RNA zur Verfügung standen, wurde die NAT Testung auf HIV-1-RNA nicht angeordnet.
Zwischenzeitlich sind dem Paul-Ehrlich-Institut vier HIV-Übertragungen durch zelluläre Blutprodukte gemeldet worden, die aus Spenden hergestellt wurden, die in den eingesetzten serologischen Tests nicht reaktiv waren. Die mittels quantitativer HIV-1 NAT in den Rückstellproben bestimmten Virustiter waren aber in allen vier Fällen relativ hoch (17.000, 25.000 bzw. in zwei Fällen >75.000 RNA-Kopien pro ml; 1 Kopie HIV-1-RNA entspricht etwa 2 IU).
Etwa 70% der in Deutschland in Verkehr gebrachten Blutkomponenten werden bereits heute eigenverantwortlich durch die pharmazeutischen Unternehmer mit HIV NAT getestet. Auf diese Weise konnten seit 1997 bis heute mindestens fünf weitere HIV-1 positive Spenden erkannt und ausgesondert werden.
Die Einführung der HIV-1 NAT Testung mit einer Mindestsensitivität, bezogen auf die Einzelspende, von 10.000 IU HIV-1-RNA /ml (dies entspricht etwa 5.000 RNA-Kopien/ ml) ist gegenwärtig ausreichend und angemessen. Zum einen wären damit die dem Paul-Ehrlich-Institut berichteten Übertragungen verhindert worden; zum anderen kann eine Pooltestung mit den Untersuchungen auf HCV-RNA kombiniert werden. Eine wesentlich höhere Sensitivität würde demgegenüber eine neue Logistik erfordern, die erfahrungsgemäß in der Anlaufphase mit neuen Risiken verbunden ist. Daher ist auch hinzunehmen, dass damit die Verkleinerung des diagnostischen Fensters nicht in dem maximal möglichen Umfang erreicht wird.
Die Einführung der HIV-1 NAT ist auch erforderlich, um das Risiko der HIV-Übertragung durch Blutkomponenten weiter zu vermindern. Der von einigen pharmazeutischen Unternehmern als kostengünstigere Alternative vorgeschlagene p24 Antigentest hätte nach den Untersuchungen des Paul-Ehrlich-Institutes lediglich eine der vier HIV-Infektionen verhindert. Die vergleichende Analyse von Serokonversions-Verläufen bestätigt, dass eine HIV-1 NAT mit einer Mindestempfindlichkeit von 10.000 IU / ml deutlich mehr Fensterphase-Spenden erkennt als der p24 Antigentest. Daher würde eine Einführung des Antigentestes keine vergleichbare Alternative zur HIV-1 NAT darstellen. Mit der Anordnung eines weniger sensitiven Testes würde geduldet werden, dass in Deutschland unterschiedlich getestetes Blut in den Verkehr gebracht bzw. möglicherweise von einigen pharmazeutischen Unternehmern die bereits durchgeführte NAT Testung zu Gunsten eines weniger sensitiven Testes wieder aufgegeben würde.
Die Validierungsunterlagen für In-house Verfahren sind dem PEI nach § 28 Abs. 3c Nr. 2 AMG vorzulegen. Dies ist erforderlich, da nach den Arzneimittelprüfrichtlinien vom 05.05.1995, BAnz. Nr. 96a vom 20.05.1995, (1. Abschnitt C, Allgemeine Anforderungen) die angewandten Methoden und Verfahren validiert sein müssen. Anerkannte Richtlinien für die Durchführung der Verfahren wie die CPMP-Leitfäden "Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Methodology" (CPMP/ICH/281/95) und "Note for Guidance on Validation of Analytical Methods: Definitions and Terminology" (CPMP/ICH/ 381/95) müssen dabei berücksichtigt werden.
Die Unterlagen sind dem Paul-Ehrlich-Institut so rechtzeitig vorzulegen, dass eine ordnungsgemäße Überprüfung durch das PEI erfolgen kann, wobei hierfür ein Zeitraum von drei Monaten als angemessen erachtet wird. Die Unterlagen können entweder zu der Spenden-Stammdokumentation eingereicht werden oder einzeln für jedes betroffene Arzneimittel.
Die Quantifizierung der HIV-1-RNA Konzentration nimmt Bezug auf den seit November 1999 verfügbaren WHO-Standard für HIV-1 NAT (Nr.97/656, NIBSC (UK)), der auf dem HIV-1 Subtyp B basiert. Eine Ampulle enthält definitionsgemäß 105 IU/ml, wobei etwa 2 IU einer Kopie HIV-1-RNA entsprechen. Es ist sicherzustellen, dass die HIV-1 NAT die verschiedenen Subtypen der HIV-1 M-Gruppe mit ähnlicher Effizienz erkennt. Proben mit quantifizierten HIV-1 Subtypen der M-Gruppe können vom nationalen Referenzzentrum für Retroviren an der Universität Erlangen bezogen werden.
Im Hinblick auf das öffentliche Interesse, das Risiko der Übertragung von schweren Infektionskrankheiten mit Blutprodukten zu vermindern, ist eine dazu geeignete und erforderliche Maßnahme auch dann gerechtfertigt, wenn sie seitens der pharmazeutischen Unternehmer erhebliche Anstrengungen verlangt. Durch die getroffene Festlegung der Empfindlichkeitsgrenze und die dadurch eingeräumte Möglichkeit, Proben von Einzelspenden zusammenzuführen, wird dem gegenwärtigen Stand der Entwicklung im Bereich der NAT Verfahren Rechnung getragen.
Zur kontinuierlichen Überprüfung der Qualität und Eignung der In-house Methoden hält es das Paul-Ehrlich-Institut für erforderlich, die erfolgreiche Teilnahme an einem jährlich vom Paul-Ehrlich-Institut angebotenen Ringversuch verpflichtend zu machen. Die Auswertung eines bereits durchgeführten Ringversuchs hat nämlich ergeben, dass einige pharmazeutische Unternehmer in der Lage sind, mit selbst entwickelten NAT Methoden (In-house Verfahren) HIV-1-RNA mit der geforderten Empfindlichkeit nachzuweisen. Generell ergab sich für die HIV-1 NAT im Vergleich zu den Ergebnissen des parallel durchgeführten Ringversuchs zu HCV NAT (In-house Methoden) ein weniger homogenes Bild. Mehrheitlich wurde zwar die Konzentration von 10.000 IU/ml für die HIV-1 Subtypen A bis E erkannt, mit einigen Methoden konnte dieses Ergebnis jedoch nicht konsistent gewährleistet werden. Soweit keine In-house Methoden verwendet werden, stehen seit Dezember 2001 zwei vom PEI zugelassene NAT Testsysteme zum Nachweis von HIV-1-RNA, die für Poolgrößen von 24 Spenden geeignet sind, zur Verfügung. Entsprechende Untersuchungen mit diesen Tests ergaben, dass alle positiven Proben des Ringversuchs als reaktiv und die Negativproben entsprechend nicht reaktiv bewertet wurden. Einwendungen der pharmazeutischen Unternehmer, dass die Anordnung der HIV-1 NAT Testung erst erfolgen dürfe, wenn Testkombination(en) auf dem Markt verfügbar seien, sind damit hinfällig geworden.
Die Kosten dieser Testung einschließlich etwaiger Lizenzgebühren müssen im Hinblick auf den hohen Rang des Schutzes von Leben und Gesundheit der betroffenen Patienten in Kauf genommen werden. Die schwierige wirtschaftliche Situation einzelner pharmazeutischer Unternehmer kann nicht zur Abwendung einer Maßnahme führen, die zu einer Verminderung von HIV-Übertragungen durch Blutkomponenten geeignet ist und hiernach im öffentlichen Interesse steht.
Auch für in Quarantäne gelagertes Frischplasma ist diese Anordnung zur Risikovorsorge geboten. Zwar ist weder aus der wissenschaftlichen Literatur noch aus den dem Paul-Ehrlich-Institut vorliegenden Verdachtsmeldungen abzuleiten, dass eine HIV-Infektion nach Quarantänelagerung nicht durch serologische Tests erkannt werden kann. Dennoch ist hier im Rahmen der Risikovorsorge die Maßnahme geboten, da die Möglichkeit besteht, dass ein Spender eine Antikörperkonstellation aufweist, der durch den eingesetzten antiHIV1/2-Test nicht erkannt wird. Diese Infektion würde dann auch bei der Folgespende möglicherweise unerkannt bleiben, wohl aber durch eine NAT Testung auf HIV-1-RNA in Erscheinung treten. Auch unter Abwägung des erforderlichen Aufwandes der HIV-1 NAT Testung für in Quarantäne gelagertes Frischplasma kann deshalb das mögliche Risiko nicht in Kauf genommen werden, auch wenn sich dieses bislang noch nicht realisiert hat. Die Testung der Spender auf HIV-1-RNA muss auch für die Herstellung von mittels Plasmapherese gewonnenem Frischplasma durchgeführt werden, da die Häufigkeit der Testung nichts an dem möglichen Risiko, dass ein infizierter Spender keine Antikörper bildet oder dass der Test die Antikörper nicht erkennt, ändert. Allerdings ist hier der Aufwand der Testung von jeder Spende nicht gerechtfertigt. Plasmapheresespender können mehrmals im Monat zur Spende zugelassen werden. Es wird als ausreichend angesehen, dass diese Spender im Abstand von mindestens drei Monaten auf HIV-1-RNA untersucht werden. Durch die zusätzliche Testung soll ausgeschlossen werden, dass im Falle des Nichterkennens eines Antikörpertestes ein vom Spender ausgehendes Rückverfolgungsverfahren über den Quarantänezeitraum nicht durchgeführt wird und damit mehrere möglicherweise infektiöse Plasmaspenden freigegeben werden. Eine Spendertestung auf HIV-1-RNA in einem Abstand von drei Monaten wird somit für quarantänegelagertes Plasma als ausreichend angesehen.
Der im Tenor zu 1) genannte Zeitpunkt berücksichtigt die Sicherstellung der Versorgungslage mit o.g. Blutprodukten und die bei den pharmazeutischen Unternehmern für die Umsetzung der neuen Testmethode erforderlichen Umstellungen. Durch die Regelung, dass bei tiefgekühlten Blutkomponenten die HIV-1 NAT auch an einer nachfolgend entnommenen Spende oder Blutprobe vorgenommen werden kann, soll vermieden werden, dass bereits eingelagerte Blutkomponenten verworfen werden müssen, die auch nach dem 01.05.2004 noch haltbar sind und bei denen die zur Herstellung verwendete Spende noch nicht mittels HIV-1 NAT getestet wurde.
Diese Anordnung ist gemäß § 28 Abs. 3c AMG sofort vollziehbar, so dass Widerspruch und Anfechtungsklage keine aufschiebende Wirkung haben.
Die Erfüllung der Auflagen aus diesem Bescheid ist dem Paul-Ehrlich-Institut im Wege einer Änderungsanzeige gemäß § 29 Abs. 1 Satz 1 i.V.m. Abs. 2a Satz 1 Nr. 4 AMG auf dem als Anlage beigefügten Formblatt anzuzeigen, das auch in elektronischer Form als pdf- Download zur Verfugung steht (die "Anlage Arzneimittel" zum Formblatt können Sie ebenfalls als pdf- Datei herunter laden).
Sofern eine Spendenstammdokumentation vorliegt (vergl. Bundesanzeiger Nr. 187 vom 06. 10. 2001, S. 21361) kann die Anzeige auf die entsprechende Stammdokumentation bezogen werden. Andernfalls ist eine Kopie des Formblatts zu jeder Zulassung einzureichen.
Um Anmeldung für den nächsten Ringversuch zu In-house NAT Methoden (HIV-1-RNA) wird bis 01.06.2003 (Fax: 06103 771265) gebeten. Es ist geplant, den Ringversuch im Verlaufe des September 2003 durchzuführen.
Da der Bearbeitung der zur Erfüllung der Auflage erforderlichen Änderungsanzeigen derselbe Sachverhalt bzw. Verfahrensgegenstand zugrunde liegt wie diesem Auflagenbescheid, erscheint es sachgerecht und angemessen, die Gebührenerhebung auf eine der beiden Amtshandlungen zu beschränken. Zudem besteht bei der Gebührenerhebung für die Bearbeitung von Anzeigen zur Änderung des Prüfverfahrens, die - wie hier - im öffentlichen Interesse liegen, nach der Kostenverordnung für Amtshandlungen des Paul-Ehrlich-Instituts die Möglichkeit, die Gebühr entsprechend zu ermäßigen. Dementsprechend werden Kosten nicht für diesen Auflagenbescheid sondern erst für die Bearbeitung der zur Erfüllung der Auflage erforderlichen Änderungsanzeigen gemäß § 4 Abs. 1 Nr. 4 Buchst. a) PEI-KostVO i.V.m. dem Ermäßigungstatbestand des § 4 Abs. 8 PEI-KostVO erhoben werden.
Dieser Verwaltungsakt gilt zwei Wochen nach Veröffentlichung im Bundesanzeiger als bekannt gegeben.
Gegen diesen Bescheid kann innerhalb eines Monats nach diesem Zeitpunkt Widerspruch erhoben werden. Der Widerspruch ist beim Paul-Ehrlich-Institut, Bundesamt für Sera und Impfstoffe, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, schriftlich oder zur Niederschrift einzulegen.
Langen, den 06. 05. 2003
Prof. Dr. med. J. L ö w e r
Aktualisiert: 05.06.2003
