Induktion von Lebertumoren in der Maus nach in-vivo Gentransfer mit einem speziellen lentiviralen Vektor

Am Freitag, dem 05. November 2004, erhielt das Paul-Ehrlich-Institut einen Brief des britischen Gentherapie-Beratungskomitees (UK "Gene Therapy Advisory Committee"; GTAC). Das GTAC informierte mit diesem Brief über einen experimentellen Befund bei Gentherapie-Experimenten und äußerte Bedenken hinsichtlich der Sicherheit bestimmter lentiviraler Genfähren, offensichtlich auf Basis weiterer, bisher unveröffentlichter Daten. Es handelte sich bei den Experimenten um die Behandlung einer der menschlichen Bluterkrankheit (Hämophilie) ähnlichen Krankheit der Maus, bei der nach Anwendung von vermehrungsunfähigen so genannten lentiviralen Genfähren bei neugeborenen Mäusen oder bei Mausembryos in der Gebärmutter (in utero) Lebertumoren aufgetreten waren. Lentivirale Genfähren oder Vektoren leiten sich von Immundefizienzviren des Menschen (HIV) oder bestimmter Tiere (SIV , EIAV, FIV, o.ä.) ab, übertragen jedoch keine Virusgene, sondern therapeutische Gene, in dem o.g. Fall das Gen des Gerinnungsfaktors IX, oder ein Gen zur Zellmarkierung.

Bisher wurden in Deutschland keine klinischen Gentherapiestudien unter Anwendung von lentiviralen Vektoren in vivo (am Menschen) oder ex vivo (Anwendung an menschlichen Zellen, die nach dieser genetischen Modifizierung beim Menschen als Arzneimittel angewandt werden) durchgeführt. In den USA wird derzeit die einzige Gentherapiestudie unter Anwendung lentiviral modifizierter Zellen an einer definierten Gruppe HIV-infizierter Patienten durchgeführt. Dabei wird ein das menschliche HI-Virus unterdrückendes Gen (env-antisense-Gen) ex vivo auf humane patienteneigene (autologe) T-Lymphozyten übertragen, die danach als Gentransfer-Arzneimittel angewandt werden.

Es ist aufgrund der von Li et al. veröffentlichen Daten zur Verursachung einer Leukämie bei Mäusen durch vermehrungsunfähige retrovirale Vektoren und aufgrund des Auftretens der zwei Leukämiefälle in der französischen SCID-X1 Gentherapiestudie ("Severe Combined Immunodeficiency, type X1"; angeborene, genetisch bedingte Immunschwächekrankheit) und dem kürzlichen Tod eines der Leukämiepatienten bekannt, dass vermehrungsfähige, vom Murinen Leukämievirus (MLV) abgeleitete Vektoren unter besonderen Umständen Tumorerkrankungen in Mäusen und beim Menschen hervorrufen können. Bei der Interpretation dieser Information ist zu berücksichtigen, dass es eine große Menge veröffentlicher Ergebnisse von Tierexperimenten und Hinweise von klinischen Prüfungen unter ex-vivo Verwendung retroviraler Vektoren gibt, die zeigen, dass diese Vektoren zumindest innerhalb eines Beobachtungszeitraums von bis zu zehn Jahren nach der Behandlung sicher eingesetzt werden können. Dies schließt Langzeiteffekte einschließlich Tumorbildung nicht aus. Jedoch bestehen keine generellen Bedenken hinsichtlich der ex-vivo Anwendung retroviraler Vektoren. Eine Reihe von Kommentaren von Wissenschaftlern sowie Regulierungsbehörden und -Einrichtungen unterstützen diese Interpretation.

Die Beobachtung der Tumorentstehung durch lentivirale Vektoren, wie von der GTAC kommuniziert, musste schnell bekannt gemacht werden, obwohl natürlich eine tiefgreifende Analyse der zugrunde liegenden molekularbiologischen Ursachen und ihre Veröffentlichung noch ausstehen. Diese Analyse muss den speziellen lentiviralen Vektor, der angewandt wurde, seine genetischen Elemente, die in-vivo bzw. in-utero Anwendung und andere Faktoren einschließen.

Dies ist der erste Fall einer experimentell, hier an Mäusen, nach Anwendung lentiviraler Vektoren beobachteten Tumorbildung der als Lentivektor-assoziierte Krebserkrankung (Onkogenese) bezeichnet werden kann. Bei einer großen Anzahl anderer experimenteller Studien mit lentiviralen Vektoren wurden keine Tumoren beobachtet. Daher sind Bedenken hinsichtlich bestimmter lentiviraler Vektoren auf Basis der bisher vorgelegten Daten nicht angebracht. Es ist möglich, ohne dass bisher jedoch entsprechende Nachweise vorliegen, dass das bisherige theoretische Risiko der Tumorauslösung aufgrund des Vektoreinbaus in das Erbgut modifizierter Zellen (Insertionsonkogenese) durch lentivirale Vektoren aufgrund der experimentellen Daten, auf welche sich der o.g. Brief des GTAC bezieht, zu einem realen Risiko geworden ist. Es kann zum jetzigen Zeitpunkt jedoch auch nicht ausgeschlossen werden, dass der beschriebenen toxikologischen Beobachtung andere Ursachen zugrunde liegen.

Das theoretische Risiko der Tumorinduktion durch lentivirale Vektoren wurde in dem derzeit zur Kommentierung veröffentlichten CHMP (Ausschuss für Humanarzneimittel) Positionspapier mit dem Titel "Position Paper on Development and Manufature of Lentiviral Vectors (CPMP/BWP/2458/o3 Corr)" bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMEA bereits erwähnt. Dieses Risiko sollte bei der Risiko-Nutzenanalyse klinischer Prüfungen mit sogenannten integrierenden Vektoren, also Genfähren, die den Einbau des therapeutischen Gens in das Erbgut von Zellen bewirken, immer bedacht werden.

In diesem Zusammenhang erscheinen die Empfehlungen der CHMP Gentherapie-Expertengruppe der Europäischen Arzneimittelagentur EMEA zur Toxizität von retroviralen Vektoren, die vom Maus-Leukämievirus MLV abgeleitet sind, von Bedeutung. Es wird dort nach derzeitigem Stand der wissenschaftlichen Entwicklung empfohlen, retrovirale Vektoren nur zur Behandlung lebensbedrohlicher Krankheiten und nur nach eingehender Nutzen-Risikoanalyse vor der klinischen Anwendung einzusetzen. Gleiches sollte für klinische Anwendungen lentiviraler Vektoren gelten.