Navigation und Service

Wie wirksam ist die HPV-Impfung? - Die Sicht einer Zulassungsbehörde

Die beiden derzeit verfügbaren HPV-Impfstoffe Gardasil und Cervarix haben nach einem Verfahren bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA), an dem das Paul-Ehrlich-Institut als deutsche Zulassungsbehörde beteiligt war, die Zulassung durch die Europäische Kommission erhalten. Voraussetzung dafür war der Nachweis, dass die Impfstoffe wirksam und verträglich sind.

Eine am 25. November 2008 veröffentlichte Stellungnahme von 13 Wissenschaftlern, die im Deutschen Ärzteblatt vom 20. Februar 2009 (online am 18. Februar 2009) in modifizierter Form veröffentlicht wurde, hat der Diskussion um die Wirksamkeit neuen Auftrieb gegeben. Dabei wird deutlich, dass unterschiedliche Vorstellungen mit dem Begriff Wirksamkeit verbunden werden.

Zunächst müssen zwei Aspekte in Erinnerung gerufen werden, die eigentlich selbstverständliches Wissen über Impfungen sein sollten:

  1. Impfungen werden zur Prophylaxe eingesetzt, d.h. sie entfalten ihre Wirkung durch Stimulation des Immunsystems in der Regel nur vor dem ersten Kontakt mit dem die Krankheit auslösenden Erreger, gegen den die Impfung gerichtet ist. Bereits mit einem bestimmten Erreger Infizierte profitieren daher nur in wenigen Ausnahmefällen von einer Impfung gegen diesen bestimmten Erreger.
  2. Vermutlich unter dem Druck der natürlichen Immunantwort haben sich Viren und Bakterien in Serotypen entwickelt, die zwar prinzipiell die gleiche Krankheit, aber unterschiedliche Immunantworten auslösen. Die Immunantwort gegen einen Serotyp, z.B. Polio Typ I, schützt nicht gegen einen anderen Serotyp, z.B. Polio Typ III. Bei Polio gibt es nur drei Serotypen, die auch im Impfstoff enthalten sind. Anders sieht es bei der ebenfalls von der STIKO empfohlenen Impfung gegen Pneumokokken aus. Der derzeit erhältliche, für die Impfung bei Kindern zugelassene Impfstoff schützt "nur" gegen 7 Serotypen, die ca. 54 bis 84% der Erkrankungen ausmachen, über 90 Serotypen sind dagegen bekannt. Von HPV wurden mehr als 100 Typen gefunden, von denen eine Untergruppe, zu denen HPV-16 und -18 gehören, kausal mit der Entstehung von Zervixkarzinomen verbunden ist. Beide derzeit auf dem Markt befindlichen Impfstoffe enthalten Antigene von HPV-16 und -18 und sind daher gegen diese Erreger-Typen gerichtet.

Grundsätzlich wird die Wirksamkeit eines Impfstoffes an dem Ausmaß gemessen, in dem diejenige Krankheit verhütet wird, die von den Erregern ausgelöst wird, gegen die der Impfstoff gerichtet ist. Dieser Ansatz stößt im Falle des HPV-Impfstoffes auf ethische und technische Limitationen.

In den plazebokontrollierten Studien zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit von HPV-Impfstoffen wurde, entsprechend den Empfehlungen eines Expertengremiums der Weltgesundheitsorganisation (WHO)1, als klinischer Endpunkt nicht das Auftreten von Zervixkarzinomen, sondern der Nachweis von hochgradigen Dysplasien der Zervixschleimhaut (CIN 2/3) festgelegt (histopathologischer Endpunkt). Als weiterer klinischer Endpunkt gilt der Schutz vor einer persistierenden HPV-Infektion verursacht durch die im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen (virologischer Endpunkt).

Grundlage dieser Empfehlungen ist das Wissen, dass sich einerseits eine persistierende Infektion mit einem HPV-Hochrisikotyp etablieren muss, damit später zervikale Dysplasien entstehen können und andererseits, dass diese hochgradigen Dysplasien einem Karzinom vorausgehen und, sobald sie erkannt werden, ein medizinisches Eingreifen erfordern. Es ist in diesem Fall absolut unethisch, in einer klinischen Studie der Kontrollgruppe die Standardtherapie vorzuenthalten und auf das Auftreten eines Karzinoms mit allen bekannten Risiken zu warten. Außerdem ist es in klinischen Studien wegen des Ausscheidens von Probanden sehr schwierig, Zeiträume von zwanzig und mehr Jahren abzudecken, wie es bei der Festlegung des Auftretens eines Zervixkarzinoms als Endpunkt notwendig wäre.

In welcher Population kann eine Studie mit dem genannten klinischen Endpunkt durchgeführt werden? Vom Wirkmechanismus eines Impfstoffes ausgehend sollte die Studienpopulation noch nicht mit den Erregern infiziert sein, gegen die der Impfstoff gerichtet ist. Da jedoch die Durchseuchung mit HPV nach der Pubertät bedingt durch Sexualkontakte ansteigt müsste die Studie mit präpubertären Mädchen durchgeführt werden. Und hier ergeben sich wieder ethische und technische Probleme. Die durchzuführenden durchaus belastenden Untersuchungen (Zervikalabstriche) sind für diese Altersgruppe medizinisch nicht begründbar und ethisch nicht vertretbar, die Zeit-räume zwischen Impfung und möglichem Auftreten von Dysplasien für eine Studie zu lang.

Daher wurde die entscheidende Studie (hier wird auf die Studie FUTURE II Bezug genommen)2 bei 16- bis 26-jährigen Mädchen und Frauen durchgeführt, wohl wissend, dass viele von Ihnen mit HPV, auch mit HPV-16 und -18 infiziert sind. Die Analyse der Ergebnisse zeigt nun, dass die Mädchen und Frauen, die zum Zeitpunkt der Impfung nicht mit HPV-16 und -18 infiziert waren, zu über 95% vor HPV-16 und -18 assoziierten Dysplasien (CIN 2/3) geschützt waren, unabhängig davon, ob die Impfung exakt nach Vorschrift (PPP: Per-Protocol-Population) oder abweichend davon (USP: Unrestricted Susceptible Population) durchgeführt wurde. Dies ist das Ergebnis, das von einem klinisch wirksamen Impfstoff erwartet wird.

Werden alle Mädchen und Frauen in die Analyse eingeschlossen, unabhängig davon, ob sie bereits zum Zeitpunkt der Impfung mit HPV-16 und/oder -18 infiziert waren oder nicht, und unabhängig davon, ob die Impfung genau nach Vorschrift durchgeführt wurde oder nicht (ITT: Intention-To-Treat-Population), betrug dieser Schutz immerhin noch 44%. Wenn auch diese Gruppe von Mädchen und Frauen entsprechend der systematischen Nomenklatur für klinische Studien3 „Intention-To-Treat-Population“ genannt wird, so ist sie nicht die ideale Zielgruppe, von „Behandeln (to treat)“ kann in der Regel bei einem Impfstoff sowieso nicht die Rede sein.

Um die HPV-Impfung wirksam einsetzen zu können, sollten also Personen geimpft werden, die noch nicht mit HPV-16 und -18 infiziert sind, also präpubertäre Mädchen (und später vielleicht auch Jungen). Wie kann aber nachgewiesen werden, dass der Impfstoff in dieser Altersgruppe ebenfalls wirksam ist, wenn das Studiendesign, das bei älteren Mädchen und Frauen eingesetzt werden kann, dort ethisch nicht vertretbar ist? Hier hilft der Vergleich der Antikörpertiter gegen die einzelnen Impfstoffkomponenten. Nachdem in der jüngeren Altersgruppe höhere Antikörpertiter als bei den älteren Probandinnen beobachtet wurden, ist zumindest von einem gleichwertigen Schutz gegen HPV-16 und -18 assoziierte Dysplasien (CIN 2/3) mit einem entsprechenden Antikörpertiter auszugehen.

Basierend auf dem Wissen, dass HPV-16 und -18 assoziierten Zervixkarzinomen zwangsläufig HPV-16 und -18 assoziierte hochgradige Dysplasien (CIN 2/3) vorausgehen, konnten mit ethisch vertretbaren Ansätzen aus den klinischen Studien folgende Erkenntnisse gewonnen werden: In der Altersgruppe der 16- bis 26-jährigen Mädchen und Frauen schützt die Impfung gegen HPV-16 und -18 assoziierte hochgradige Dysplasien zu über 95%. Dieser Schutz ist mit einem hohen Antikörpertiter korreliert. Hohe Antikörpertiter werden auch in der Gruppe der präpubertären Mädchen erreicht. Die Antikörpertiter verhindern die Infektion mit den im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen, so dass die Kausalitätskette von der Infektion zum Zervikalkarzinom an der frühest möglichen Stelle unterbrochen wird. Diese Daten reichen den Zulassungsbehörden aus, die klinische Wirksamkeit des Impfstoffes zu belegen und die Impfung auch für präpubertäre Mädchen zuzulassen.

Die beschriebenen Zusammenhänge bilden die Basis für die Darstellung der Wirksamkeit der HPV-Impfstoffe in der individuellen Impfberatung.

In den zu Beginn genannten Stellungnahmen werden andere Vorstellungen zur Wirksamkeit in den Vordergrund gestellt. So wird behauptet, dass sich die Wirksamkeit der derzeitigen HPV-Impfstoffe am Rückgang aller hochgradigen Dysplasien (CIN 2/3) und nicht nur der HPV-16 und -18 assoziierten zeigen muss. Ein derartiger Ansatz mag nützlich sein, die kurzfristigen ökonomischen Konsequenzen zu kalkulieren. Er mag auch dazu geeignet sein, die Wirksamkeit therapeutischer Arzneimittel in der allgemeinen Zielpopulation realistischer abschätzen, als sie sich in der ausgewählten Population einer klinischen Studie ergibt. Ein derartiger Ansatz für einen prophylaktisch wirkenden Impfstoff ist aber absolut ungeeignet, da er die eigentlich notwendige Voraussetzung, nämlich die Impfung in einer nicht infizierten Population durchzuführen, außer Acht lässt.

In der Tat ist die die Wirksamkeit der derzeitigen HPV-Impfstoffe auf die Reduktion hochgradiger HPV-16 und -18 assoziierter Dysplasien (CIN 2/3) begrenzt, ein Ergebnis, das absolut nicht unerwartet ist. Zwar sind HPV-Typen auf DNA-Ebene definiert (<85% Homologie im L1-Gen), sie entsprechen aber praktisch auch Serotypen, d.h. die Immunantwort gegen einen HPV-Typ schützt in der Regel nicht gegen einen anderen HPV-Typ. Allerdings sind die Kenntnisse über die Kreuzimmunität noch begrenzt.

Sicherlich ist daher ein weiteres wichtiges Element der Aufklärung, dass die HPV-Impfung spezifisch auf die Typen 16 und 18 gerichtet ist, dass andere Typen ebenfalls Zervixkarzinome verursachen können und dass daher auf die Vorsorgeuntersuchungen noch nicht verzichtet werden kann.

Die Befürchtung, dass HPV-Impfungen ein "strain replacement" begünstigen, also andere HPV-Typen die Rolle von HPV-16 und -18 übernehmen und dadurch insgesamt kein Rückgang der Inzidenz schwerer zervikaler Dysplasien erfolgt, ist ernst zu nehmen und wird in aufwändigen Nachzulassungsstudien ausreichend berücksichtigt. Mögliche Verdrängungseffekte lassen sich im Rahmen von Zulassungsstudien aber kaum verlässlich ermitteln, da eine solche Entwicklung Jahre beansprucht.

Eine weitere Vorstellung ist, dass die Wirksamkeit der HPV-Impfstoffe am Rückgang der Fälle von Zervixkarzinomen gezeigt werden muss. Dies ist allerdings nur möglich, wenn die Impfung auch die Frauen und Mädchen erreicht, die nicht regelmäßig zur Vorsorgeuntersuchung gehen. Andernfalls wird sich die epidemiologische Wirksamkeit der Impfung "nur" am Rückgang der auffälligen Pap-Befunde und der chirurgischen Eingriffe messen lassen. Es sollte aber auch berücksichtigt werden, dass bei Konisationen im Fall hochgradiger Läsionen mit Komplikationen in Form von Obstruktion des Gebärmutterhalskanals, erhöhter Abortgefahr und Frühgeburten gerechnet werden muss4. Schon allein die Möglichkeit, die Eingriffe, vor allem aber die daraus resultierenden Komplikationen reduzieren oder sogar verhindern zu können, spricht für die Impfung.

Eine ausführliche Darstellung der Studienergebnisse mit entsprechenden Erläuterungen findet sich in der Antwort der Bundesregierung auf die kleine Anfrage der Fraktion Bündnis90/Die Grünen vom Mai 2008, die auf den Internetseiten des Paul-Ehrlich-Instituts verlinkt ist.

Literatur

1 Pagliusi and Aguado, Vaccine 23 (2004) p. 569–578

2 The Future II study group, NEJM 356; 19 (2007), p. 1915-1927

3 Simon Day; Dictionary for Clinical Trials, Second Edition; John Wiley & Sons, Ltd., 2007

4 Kyrgiou, M. et al.: Lancet 2006: 367: 489-98

HPV-Informationen im Überblick

Diese Seite

Zusatzinformationen

Aktuelles

Logo: RSS FeedRSS Feeds

Mehr

Newsletter

Mehr