Ergebnisse einer epidemiologischen Studie des Paul-Ehrlich-Instituts
Das Paul-Ehrlich-Institut hat im Zeitraum vom 01. November 2009 bis 31. Dezember 2010 eine epidemiologische, nichtinterventionelle Untersuchung zum Auftreten des Guillain-Barré-Syndroms (GBS)/ Miller-Fisher-Syndroms (FS) nach dem 'Self-Controlled-Case-Series (SCCS)'-Design durchgeführt. In dieser Studie wurde der zeitliche Zusammenhang (Assoziation) zwischen pandemischer Influenza A/H1N1v-Impfung bzw. saisonaler Grippeimpfung (2009/2010) und GBS/FS untersucht.
Das GBS ist eine akute Entzündung des peripheren Nervensystems und der Nervenwurzeln (Polyradikuloneuritis) mit der Folge einer aufsteigenden Lähmung. In den meisten Fällen bildet sich die Symptomatik zurück. Allerdings kommt es bei manchen Patienten zu einem verlängerten Krankheitsverlauf, neurologischen Restsymptomen oder relevanten bleibenden Schädigungen. Auch Todesfälle können vorkommen. Das Miller-Fisher-Syndrom ist eine seltene Variante des GBS und ist charakterisiert durch Ataxie (Störung der Bewegungskoordination), Augenmuskellähmung und Verlust/Abschwächung der Muskeleigenreflexe.
Zusammenfassend weisen die Ergebnisse der Studie auf ein erhöhtes Risiko eines GBS/FS innerhalb eines recht kurzen Zeitraums von 5 bis 42 Tagen nach der Impfung gegen Influenza A/H1N1v hin. GBS/FS ist eine Erkrankung, die insgesamt selten auftritt – die Hintergrundinzidenz, also die Anzahl der GBS/FS-Neuerkrankungen pro Jahr wird aufgrund einer Untersuchung in Deutschland mit 17,5 Fällen pro 1 Million nicht geimpfter Personen kalkuliert. Zwar erlaubt das SCCS-Design der Studie keine zuverlässige Aussage über die Zahl der durch Impfung zusätzlich aufgetretenen GBS/FS-Fälle. Anhand anderer Untersuchungen und unter bestimmten Annahmen kann die Zahl der zusätzlich aufgetretenen GBS/FS Fälle jedoch geschätzt werden: Danach würden im Zeitraum von 5 bis 42 Tagen nach A/H1N1v-Impfung etwa 6 zusätzliche Fälle eines GBS/FS auf 1 Million geimpfter Personen zu kalkulieren sein. Auch vor dem Hintergrund dieser zusätzlichen Fälle würde das Auftreten von GBS/FS-Neuerkrankungen weiterhin ein seltenes Ereignis bleiben. In anderen Ländern wurden ebenfalls epidemiologische Studien zur möglichen Assoziation zwischen verschiedensten pandemischen A/H1N1v-Impfstoffen, darunter auch dem in Deutschland benutzten Impfstoff Pandemrix, und GBS/FS durchgeführt [z.B. 1-6]. Diese Studien ergaben entweder ein geringfügig erhöhtes oder kein erhöhtes Risiko für GBS/FS nach Impfung mit verschiedenen A/H1N1v-Impfstoffen. Auch wenn die Studienergebnisse kein einheitliches Bild ergeben, so weisen sie doch darauf hin, dass das Risiko eines GBS/FS nach den 2009/2010 eingesetzten pandemischen Impfstoffen niedriger war als das nach Impfung gegen die Schweinegrippe 1976 in den USA.
In der Studie des Paul-Ehrlich-Instituts wurde keine Assoziation zwischen GBS/FS und saisonaler trivalenter Grippeschutzimpfung innerhalb von 5 bis 42 Tagen nach Impfung nachgewiesen.
Charakteristische Symptome des GBS sind, nach anfänglichen Taubheitsgefühlen und Schmerzen, aufsteigende, überwiegend symmetrische motorische Ausfälle sowie das Nachlassen der Muskeleigenreflexe. Üblicherweise sind die Muskeln symmetrisch gelähmt. Problematisch sind Lähmungen von Atem- und Schluckmuskulatur. Das Ausmaß der Lähmungserscheinungen ist variabel, d.h. das Spektrum reicht von kaum merkbaren Bewegungseinschränkungen bis hin zu schweren Lähmungen großer Teile des Körpers. In den meisten Fällen bildet sich die Symptomatik in umgekehrter Reihenfolge ihres Auftretens zurück.
Die genaue Ursache des GBS ist unbekannt, das Verständnis der zugrunde liegenden Pathomechanismen ist aber in jüngerer Zeit gewachsen. Die Erkrankung wird wahrscheinlich durch einen immunpathologischen Mechanismus hervorgerufen. Bei bis zu zwei Drittel der GBS-Patienten lässt sich eine vorausgegangene virale oder bakterielle Infektion nachweisen. Üblicherweise handelt es sich um Infektionen des Gastrointestinal- oder Respirationstraktes. Häufig nachgewiesene Erreger sind z.B. Campylobacter jejuni, Epstein-Barr-Virus, Zytomegalievirus und das Varizella-Zoster-Virus. Einzelne Studien weisen auch auf eine mögliche Assoziation mit einer Influenza-Virusinfektion hin (Übersicht bei 7).
In der Folge eines Ausbruchs von Schweineinfluenza 1976 bei Rekruten im Fort Dix und Befürchtungen einer Schweineinfluenza-Epidemie wurden Influenzaimpfstoffe in den USA produziert und verimpft, bei denen es bereits kurz nach Beginn der Impfkampagne zu gehäuften Meldungen eines GBS kam. Es wird allgemein angenommen, dass die damals eingesetzten, heute nicht mehr vermarkteten Impfstoffe (insgesamt vier verschiedene unadjuvantierte Impfstoffe) mit einem erhöhten Risiko für GBS bei Erwachsenen assoziiert waren. Bei Kindern wurde kein erhöhtes Risiko für ein GBS festgestellt. Die Ursache für die damalige erhöhte Inzidenz des GBS ist bis heute unklar [8].
Bisher sind mehrere kontrollierte Studien zum Risiko eines GBS nach Gabe saisonaler (derzeit zugelassener) Grippeimpfstoffe veröffentlicht worden. Mit Ausnahme zweier Studien [9,10], die ein geringfügig erhöhtes Risiko fanden, wurde keine Assoziation zwischen GBS und den saisonalen Impfstoffen festgestellt [11-13]. Sofern überhaupt ein Risiko für GBS nach saisonalen Grippeimpfstoffen besteht, ist es ausgesprochen gering (es wird von einem zusätzlichen Fall pro 1 Million Dosen ausgegangen) und überwiegt nicht den Nutzen der Impfung. GBS ist in der Fachinformation von trivalenten Influenzaimpfstoffen als Nebenwirkung genannt.
Da damit zu rechnen war, dass in zeitlichem Zusammenhang mit der Influenza A/H1N1v- Impfung auch rein zufällig GBS/FS auftritt, führte das PEI vorsorglich eine epidemiologische Studie zur möglichen Assoziation mit der Influenzaimpfung durch. Die Studie folgte dem 'Self-Controlled-Case-Series (SCCS)'-Design. Sie wurde von der zuständigen Landesethikkommission genehmigt. Die Studie wurde aus Mitteln des Paul-Ehrlich-Institutes finanziert.
Die SCCS-Methode wurde entwickelt, um Zusammenhänge zwischen Impfungen und möglichen Nebenwirkungen zu untersuchen [14-16]. Das Problem der Auswahl von geeigneten Kontrollen stellt sich bei der SCCS-Methode nicht, da nur geimpfte Patienten betrachtet werden, bei denen das unerwünschte Ereignis (hier GBS/FS) tatsächlich auftrat. Das Auftreten des unerwünschten Ereignisses kann in Beziehung zur Impfung stehen (definierter Zeitraum nach der Impfung; Risikoperiode) oder als unabhängig von der Impfung betrachtet werden (größerer zeitlicher Abstand zur Impfung; Kontrollperiode). Die SCCS-Methode hat den Vorteil einer impliziten Kontrolle möglicher, auch unbekannter Störfaktoren ("confounder"), die sich im betrachteten Zeitraum nicht ändern.
Im Rahmen der Studie wurden initial 316 neurologische Kliniken und 346 Kinderkliniken angeschrieben. Insgesamt 227 neurologische Kliniken (71,8 %) und 124 Kinderkliniken (35,8 %) sagten ihre Teilnahme an der Studie zu. In dem oben genannten Zeitraum wurden dem Paul-Ehrlich-Institut von den teilnehmenden Kliniken 676 Berichte eines GBS/FS gemeldet. Bei 30 dieser Fälle trat das GBS/FS nach A/H1N1v-Impfung mit Pandemrix auf. Diese GBS/FS-Fälle erfüllten die "Brighton Collaboration"-Falldefinition. Sie traten innerhalb von 150 Tagen nach der Impfung auf. Der Schätzwert (relative Inzidenz, RI) für das Risiko eines GBS/FS innerhalb des Zeitraums von 5 bis 42 Tagen nach Impfung im Vergleich zum Kontrollzeitraum von 43 bis 150 Tagen betrug 4,65 (d.h. ein etwa fünffach erhöhtes Risiko; 95%-Konfidenzintervall (CI): 2,17–9,98). Dies weist auf einen engen zeitlichen Zusammenhang zwischen A/H1N1v-Impfung und GBS/FS bei A/H1N1v-geimpften Personen hin. Die SCCS Analyse erlaubt keine zuverlässige Aussage über die Zahl der durch Impfung zusätzlich aufgetretenen GBS/FS Fälle. Allerdings kann unter bestimmten Annahmen die Zahl der zusätzlich aufgetretenen GBS/FS Fälle geschätzt werden. Geht man von einer Hintergrundinzidenz (Anzahl der Neuerkrankungen bezogen auf eine Bevölkerungsgruppe pro Jahr) des GBS von 17,5 auf 1 Million Personen (nicht geimpfte Personen) pro Jahr aus [17] und wird angenommen, dass mehr als sechs Wochen nach der Impfung das Risiko eines GBS dem der Hintergrundinzidenz entspricht, so würden im Zeitraum von 5 bis 42 Tagen nach der A/H1N1v-Impfung ca. 6 zusätzliche Fälle eines GBS/FS auf 1 Million geimpfter Personen zu kalkulieren sein. Auch mit den zusätzlichen Fällen bleibt GBS/FS ein seltenes Ereignis.
Es ist bekannt, dass GBS/FS in Zusammenhang mit vorangegangenen Infektionen stehen kann. In der Studie gab es keinen Hinweis darauf, dass Infektionen innerhalb von drei Wochen vor Auftreten erster GBS/FS-Symptome die Ergebnisse beeinflusst haben. Weitere Sensitivitätsanalysen, in denen verschiedene Zeitfenster zwischen Impfung und ersten Symptomen eines GBS/FS berücksichtigt wurden, änderten das Ergebnis ebenfalls nicht entscheidend.
Bezüglich der saisonalen Grippeschutzimpfung (2009/2010) wurde kein signifikant erhöhtes Risiko eines GBS/FS innerhalb des Zeitraums von 5 bis 42 Tagen im Vergleich zum Kontrollzeitraum von 43 Tagen bis 150 Tagen nach Impfung festgestellt (RI 1,89; 95 % CI 0,66 – 5,42). Allerdings ist die Aussagekraft des Ergebnisses wegen der geringen Zahl von 15 GBS/FS-Fällen innerhalb von 150 Tagen nach Impfung eingeschränkt. Die Impfkampagne für saisonale Grippeschutzimpfung hatte bereits im September 2009 begonnen. Es ist davon auszugehen, dass die Mehrzahl der Grippeschutzimpfungen schon vor Beginn der Studie erfolgt war. In die Studie wurden nur die Personen eingeschlossen, die nach Beginn der Studie geimpft wurden.
Die Ergebnisse der Studie sind mit einer gewissen Vorsicht zu interpretieren, da sie durch zeitliche Effekte während der Pandemie verzerrt sein könnten. So ist nicht auszuschließen, dass die Infektion mit dem pandemischen Influenzavirus selbst mit GBS/FS assoziiert war. Die A/H1N1v-Impfkampagne in Deutschland fiel weitgehend mit dem Gipfel der Pandemie (November 2009, Dezember 2009 und – mit Einschränkungen – Januar 2010) zusammen, sodass im Rahmen der SCCS-Methode der Impfeffekt nicht eindeutig von möglichen Effekten während der Pandemie zu unterscheiden ist. So könnten Influenza A/H1N1v-Infektionen z.B. ohne klinische Symptome aufgetreten sein. Da asymptomatische Infektionen nicht erfasst wurden, konnte dies nicht in der Analyse berücksichtigt werden.
Das Paul-Ehrlich-Institut hat versucht, mittels adjustierter Analysen, die nachträglich durchgeführt wurden, zeitliche Effekte zu berücksichtigen. Auch nach zeitlicher Adjustierung nach A/H1N1v-Grippesaison (November 2009 bis Januar 2010 gegenüber Februar bis September 2010) wurde eine erhöhte RI für GBS/FS nach A/H1N1v-Impfung festgestellt. Eine zeitliche Adjustierung nach einzelnen Monaten ergab keine erhöhte RI für GBS/FS nach A/H1N1v-Impfung. Die Validität des Ergebnisses der monatlichen Adjustierung wird jedoch als unsicher eingeschätzt.
Zeitliche Effekte wurden auch für die GBS/FS-Berichte von Personen, die nicht gegen Influenza geimpft worden waren, geprüft. Ein valider zeitlicher Effekt während der Pandemie hätte sich auch bei den nicht geimpften Fällen eines GBS/FS widerspiegeln müssen. Ein solcher Effekt konnte jedoch in der Gesamtheit der GBS/FS-Berichte nicht erkannt werden.
Weiterhin kann angenommen werden, dass ein zeitlicher Effekt, falls existent, auch im Ergebnis der nicht adjustierten SCCS-Analyse hinsichtlich der saisonalen Grippeimpfung widergespiegelt worden wäre. Ein solcher Effekt konnte jedoch in der Analyse der GBS/FS-Fälle bei Personen, die einen saisonalen Grippeimpfstoff erhalten hatten, nicht gesehen werden.
Ein weiteres Problem der Studie bestand in der theoretischen Möglichkeit der selektiven Meldung von GBS/FS-Fällen durch die teilnehmenden Kliniken. Um diesen möglichen Störfaktor zu untersuchen, hat das Paul-Ehrlich-Institut eine zusätzliche retrospektive Untersuchung durchgeführt. Die teilnehmenden Kliniken wurden gebeten, die im Studienzeitraum in der Datenbank der jeweiligen Klinik nach ICD 10 kodierten Fälle eines GBS/FS dem Paul-Ehrlich-Institut summarisch und aufgeschlüsselt nach Monat der Hospitalisierung zu berichten. Tatsächlich zeigte sich, dass in der SCCS-Studie nicht alle kodierten Fälle berichtet worden waren, sodass ein selektives Berichten nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Allerdings weisen die Ergebnisse der retrospektiven Befragung der teilnehmenden Kliniken darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass selektives Berichten von GBS/FS-Fällen in einem Ausmaß stattgefunden hat, das zu wesentlichen Beeinträchtigungen der Studienergebnisse geführt haben könnte.
Aktualisiert: 21.11.2019
