Paul-Ehrlich-Institut

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For­schung in der Ab­tei­lung Im­mu­no­lo­gie

Immunologie: Infektion durch Leishmanien (Quelle: Paul-Ehrlich-Institut)

Die Abteilung Immunologie ist für die Zulassung und Chargenfreigabe von Immuntherapeutika wie Antikörpern, Immunglobulinen oder Antiseren verantwortlich. Die Forschungsprojekte des Fachgebiets Forschung Immunologie leisten einen wichtigen Beitrag zu unserer Expertise, um eine qualitativ hochwertige Bewertung von neuartigen biomedizinischen Strategien und innovativen experimentellen Ansätzen in verschiedensten Bereichen der Immunologie zu garantieren.

Forschungsschwerpunkte

Ein Forschungsschwerpunkt liegt in der Untersuchung der Wirkung von Adjuvanzien auf menschliche Immunzellen. Adjuvanzien werden als sogenannte Wirkstoffverstärker Impfstoffen zugesetzt, bei denen das Antigen allein nur eine mäßige oder unzureichende Immunantwort auslöst. Die Ergebnisse der Forschung tragen zu einem besseren Verständnis der Funktion von Adjuvanzien bei und unterstützen uns bei der Bewertung neuer Impfstoffe während des Zulassungsverfahrens. Ein weiterer Fokus liegt auf der Analyse von Strategien, die von Krankheitserregern angewendet werden, um die Immunabwehr zu umgehen, und ihre Entdeckung durch das Immunsystem zu verhindern. Als Modell eines intrazellulären Erregers, der menschliche Immunzellen infiziert, arbeiten wir mit Leishmanien, dem Erreger der Tropenkrankheit Leishmaniose, und primären, aus menschlichem Blut gewonnenen Lymphozyten.

Darüber hinaus erforschen wir Mechanismen der Bildung eines T-Zell-Repertoires (also der Diversität der T-Zellen) und dessen Erhalt im Organismus (Homöostase). Hierbei werden Vergleiche zwischen T-Zell-Populationen vorgenommen, die aus verschiedenen Organen stammen, von verschiedenen Individuen herrühren oder nach experimentellen Veränderungen isoliert werden. Diese Vergleiche erlauben es, Rückschlüsse auf die Mechanismen zu treffen, die das T-Zell-Repertoire beeinflussen und die darüber entscheiden, ob und welche Art einer Immunantwort ausgelöst werden kann.

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt liegt auf der Untersuchung schwerer Nebenwirkungen biopharmazeutischer Arzneimittel wie monoklonaler Antikörper oder Blutgerinnungsprodukte. Dabei analysieren wir die zugrundeliegenden molekularen und zellulären immunologischen Mechanismen dieser Nebenwirkungen und betrachten dabei sowohl angeborene wie auch adaptive Immunantworten. Zudem möchten wir aussagekräftige In-vitro-Systeme entwickeln, die dazu in der Lage sind, bekannte schwere Nebenwirkungen dieser Gruppe von Arzneimitteln, wie die Bildung von sogenannten Anti-Drug-Antikörper (anti-drug-antibodies, ADA) oder das Vascular Leak Syndrom (vascular leakage, VL), also die pathologische Durchlässigkeit von Gefäßen, zuverlässig abzubilden.

Wo sinnvoll, bringen wir unsere langjährige Expertise mit verschiedensten viralen Infektionen als Modellerreger bzw. Modellantigen in die oben beschriebene Thematik der Nebenwirkung biopharmazeutischer bzw. immunologischer Arzneimittel ein.

Forschungsprojekte

Immunmodulierende Wirkungen von Adjuvanzien/Strategien der Leishmanien zur Umgehung der Immunabwehr

Adjuvanzien sind vielen Impfstoffen als Wirkverstärker zugesetzt, um eine gerichtete Immunantwort gegen das Antigen hervorzurufen. Jedes Adjuvans besitzt hierfür eine spezifische Wirkweise, welche die Wirksamkeit des Impfstoffs beeinflusst. Für menschliche primäre Immunzellen haben wir ein Modell entwickelt, um die immunmodulierende Wirkung von Adjuvanzien auf Zellen des angeborenen und des adaptiven Immunsystems vergleichen zu können. Die Erkenntnisse zu den individuellen Immunsignaturen der Adjuvanzien tragen zu einem besseren Verständnis ihrer Funktion bei und unterstützen uns bei der Bewertung neuer Impfstoffe während des Zulassungsverfahrens.

Wir testen die Wirkung eines Adjuvans auf die Aktivierung der für die Immunreaktion wichtigen Zellen des angeborenen Immunsystems (z.B. dendritsche Zellen) und des erworbenen Immunsystems (z.B. T-, B- und NK-Zellen). Wir testen die Wirkung eines Adjuvans auf die Aktivierung der für die Immunreaktion wichtigen Zellen des angeborenen Immunsystems (z.B. dendritsche Zellen) und des erworbenen Immunsystems (z.B. T-, B- und NK-Zellen). Verschiedene Adjuvanzien stimulieren die Immunzellen auf spezifische Weise und in unterschiedlicher Stärke. Quelle: Paul-Ehrlich-Institut (erstellt mit BioRender.com)

Weiterhin analysieren wir Strategien von Krankheitserregern, die menschliche Immunabwehr zu umgehen, und die eigene Entdeckung durch das Immunsystem zu verhindern. Hierfür arbeiten wir mit den obligat intrazellulären Parasiten Leishmanien, welche die Tropenkrankheit Leishmaniose auslösen können. Je nach Erregerart verursachen diese Pathogene eine kutane, selbst-heilende Leishmaniose, oder es kann eine schwerere Verlaufsform der Krankheit resultieren, die viszerale Leishmaniose. In einem vorwiegend durch Drittmittel geförderten Projekt (Landes-Offensive zur Entwicklung Wissenschaftlich-ökonomischer Exzellenz; LOEWE) identifizieren wir Gene bzw. Proteine der Parasiten, die potenzielle Zielstrukturen für Medikamente darstellen oder für die Entwicklung eines Impfstoffes gegen Leishmanien genutzt werden können. Insbesondere wenden wir CRISPR/Cas9-vermittelte Gendeletion in den Parasiten an, um Gene oder die von ihnen kodierten Proteine zu charakterisieren, welche eine Funktion für das Überleben oder die Vermehrung dieser Parasiten in menschlichen Wirtszellen haben.

Dazu führen wir Infektionsexperimente mit primären menschlichen Wirtszellen des angeborenen Immunsystems, insbesondere mit Makrophagen durch. In makrophagen-ähnlichen, transdifferenzierten BLaER1-Zelllinie können wir durch genetische Veränderung von Rezeptoren und Resistenzfaktoren auf molekularer Ebene deren Funktion detailliert untersuchen. Darüber hinaus erforschen wir die Auswirkungen der Infektion mit Leishmanien auf das erworbene Immunsystem, insbesondere auf T-Zellen. Ein weiterer, wichtiger Aspekt für den Infektionsverlauf ist die Übertragung und Ausbreitung von Leishmanien auf neue Wirtszellen. Im Rahmen eines von der DFG geförderten Schwerpunktprogramms untersuchen wir die Mechanismen, mit denen Leishmanien ihre alte Wirtszelle verlassen und in eine neue Wirtszelle aufgenommen werden.

Des Weiteren setzen wir dieses humane Infektionsmodell ein, um die Funktionalität von verschiedenen bereits zugelassenen immunmodulierenden Antikörpern, wie anti-TNF-alpha (tumor-necrosis-factor alpha), zu untersuchen, welche in Entzündungsprozesse oder die Immunaktivierung eingreifen. Auch die Funktionsweise sogenannter Checkpoint-Inhibitoren, zum Beispiel PD-1-Hemmer, die zu einer Erhöhung der Aktivität des Immunsystems gegen Tumorgewebe führen, können in dem Infektionsmodell studiert werden.

Nach Aufnahme von Leishmanien Promastigoten in Phagozyten wandeln sich die Parasiten in die replikative amastigote Lebensform um, welche zur Krankheitsentwicklung führen. Nach Aufnahme von Leishmanien Promastigoten in Phagozyten wandeln sich die Parasiten in die replikative amastigote Lebensform um, welche zur Krankheitsentwicklung führen. Infizierte Phagozyten können aber auch entzündungsfördernde Zytokine und Chemokine freisetzen, die andere Immunzellen (z.B. dendritische Zellen, T-, B- und NK-Zellen) aktivieren und die Infektion unter Kontrolle bringen können. Quelle: Paul-Ehrlich-Institut (erstellt mit BioRender.com)

Für die Untersuchung von molekularen Veränderungen der Wirtszellen und adaptiven Immunzellen als Folge der Infektion nutzen wir verschiedene Methoden, die auf Durchflusszytometrie basieren. Neben verschiedenen zell- und molekularbiologischen Methoden wenden wir modernste bildgebende Verfahren der Konfokal- und Lebendzell-Mikroskopie an. Die Kombination dieses Ansatzes mit einer elektronenmikroskopischen Analyse der primären Ultrastruktur menschlicher Wirtszellen ermöglicht es uns zu verstehen, wie die intrazellulären Leishmanien mit ihrer Wirtszelle interagieren und eine wirksame Immunantwort verhindern.

Verantwortlicher des Forschungsprojekts

Prof. Dr. Ger van Zandbergen
Publikationen
E-Mail: Ger.vanZandbergen@pei.de

Immunologische Grundlagen/T-Zell-Entwicklung

Ein weiteres Projekt beschäftigt sich mit den Mechanismen der Bildung eines T-Zell-Repertoires (also der Diversität der T-Zellen) und dessen Erhalt im Organismus (Homöostase). Dazu wird von zu untersuchenden T-Zell-Populationen, wie beispielsweise Helfer- oder Killer-T-Zellen, deren T-Zell-Repertoire mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) erfasst. In Zusammenarbeit mit Kollaborationspartnern, welche die bioinformatische Analyse vornehmen, können so Vergleiche zwischen T-Zell-Populationen vorgenommen werden, die aus verschiedenen Organen, von verschiedenen Individuen stammen oder nach verschiedenen experimentellen Modifikationen isoliert wurden. Diese Vergleiche erlauben es Rückschlüsse auf die Mechanismen zu treffen, die das T-Zell-Repertoire beeinflussen, und die darüber entscheiden, ob und welche Art einer Immunantwort ausgelöst werden kann. In der Arbeitsgruppe werden dafür auch Techniken benutzt (u.a. "Gnotobiotik"), um den Einfluss von Keimen der natürlichen Darmflora (Mikrobiom) auf das T-Zell-Repertoire zu bestimmen, indem unterschiedliche experimentelle Besiedlungen mit natürlich vorkommenden Keimen erfolgen.

Insbesondere interessiert die Forschungsgruppe, auf welche Weise T-Zellen bei der Aufrechterhaltung des T-Zell-Repertoires zueinander in Konkurrenz treten. In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass T-Zellen für ihre 'homeostatische Expansion' zueinander in Konkurrenz stehen. Dies war selbst dann der Fall, wenn die T-Zellen sich in der MHC-Restriktion, die durch den jeweiligen T-Zell-Rezeptor bestimmt ist, unterscheiden. Letztendlich bestimmte sich der 'Grad der Wettbewerbsfähigkeit' durch den T-Zell-Rezeptor. Interessanterweise nehmen jedoch T-Zellen, welche einen 'vorteilhafteren' T-Zell-Rezeptor tragen, nicht regelmäßig Überhand. Warum dies nicht geschieht ist bisher nicht klar, aber es führt dazu, dass die Diversität im T-Zell Repertoire erhalten bleibt. Eine hohe Diversität des T-Zell-Repertoires ist für den Organismus essentiell, damit das Immunsystem gegen immer neue (Krankheits-)Erreger angehen kann.

Die Prozesse zum Erhalt der T-Zell Diversität funktionieren glücklicherweise i.d.R. tadellos, aber wir wissen heute, dass z.B. im hohem Alter des Organismus das Repertoire an T-Zellen abnehmen kann. Dies führt zu Beeinträchtigungen, weil eine Immunantwort gegen ein neues Pathogen dann unter Umständen kaum oder nur eingeschränkt erfolgt.

Verantwortlicher des Forschungsprojekts

Dr. Jörg Kirberg
Publikationen
E-Mail: Joerg.Kirberg@pei.de

Schwere Nebenwirkungen biopharmazeutischer bzw. immunologischer Arzneimittel

Hämophilie A (HA) ist eine schwere Blutgerinnungsstörung, bei der der Gerinnungsfaktor (F)VIII gar nicht oder nur stark eingeschränkt bzw. in veränderter Form vom Patienten gebildet wird. HA-Patienten werden in der Regel im Rahmen einer Substitutionstherapie mit rekombinanten oder plasmatischen FVIII Produkten behandelt. Dabei entwickeln etwa 25-35 % der Patienten mit einer stark ausgeprägten Erkrankung ADA, die eine Behandlung mit therapeutischem FVIII stark einschränken oder gänzlich unwirksam machen können. In unserer Forschung wollen wir der Frage nachgehen, wieso nur ein Teil der HA-Patienten ADA entwickeln, andere jedoch nicht. Wie tragen Zellen der angeborenen Immunität zur Entwicklung von ADA bzw. zur Immunogenität von FVIII Produkten bei und welche Rolle kommt dabei immunologischen Gefahrensignalen zu?

Bislang ist nicht klar, warum einige mit FVIII behandelte Patienten ADA entwickeln, während dies bei anderen nicht der Fall ist. Bislang ist nicht klar, warum einige mit FVIII behandelte Patienten ADA entwickeln, während dies bei anderen nicht der Fall ist. Quelle: Paul-Ehrlich-Institut (erstellt mit BioRender.com)

Das EU-Konsortium imSAVAR (Immune Safety Avatar; nonclinical mimicking of the immune system effects of immunomodulatory therapies) hat sich zum Ziel gesetzt, neue Konzepte zur Überprüfung immunmodulatorischer Therapien zu erarbeiten. Fokus ist dabei die Verbesserung bestehender und die Entwicklung neuer Modellsysteme, um z.B. schwere Nebenwirkungen biopharmazeutischer Arzneimittel besser abbilden und damit vorhersagen zu können. Als Partner dieses Konsortiums möchten wir folgende Fragen beantworten: Wie tragen Immunzellen zur Ausbildung von VL bei? Wie interagieren Immunzellen dabei mit den Zellen des Endothels? Wie können wir VL in vitro abbilden? Was muss ein in vitro Assay-System leisten, um durch Biopharmazeutika induziertes VL vorhersehen zu können?

Eine Reihe von (immunologischen) Faktoren, einschließlich der Behandlung mit biopharmazeutischen Arzneimitteln, kann zum Vascular leakage führen, einer schwerwiegenden und lebensbedrohlichen Durchlässigkeit von Gefäßen. Eine Reihe von (immunologischen) Faktoren, einschließlich der Behandlung mit biopharmazeutischen Arzneimitteln, kann zum Vascular leakage führen, einer schwerwiegenden und lebensbedrohlichen Durchlässigkeit von Gefäßen. Quelle: Paul-Ehrlich-Institut (erstellt mit BioRender.com)

Immunbiologie viraler Infektionen

Seit vielen Jahren beschäftigt sich die Forschungsgruppe auch mit viralen Infektionen im humanen und murinen System. Wo sinnvoll, bringen wir diese langjährige Expertise mit verschiedensten viralen Infektionen als Modellerreger bzw. Modelantigen in die oben beschriebene Thematik der Nebenwirkung biopharmazeutischer bzw. immunologischer Arzneimittel ein.

Verantwortliche des Forschungsprojekts

Apl. Prof. Dr. Zoe Waibler
Publikationen
E-Mail: Zoe.Waibler@pei.de

Forschungsgruppenleitung

Prof. Dr. Ger van Zandbergen
Publikationen
E-Mail: Ger.vanZandbergen@pei.de

Stellvertretende Forschungsgruppenleitung

Apl. Prof. Dr. Zoe Waibler
Publikationen
E-Mail: Zoe.Waibler@pei.de

Aktualisiert: 04.08.2023