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Checkpoint-Inhibitoren bringen erschöpfte Immunzellen auf Trab

Forschern des Paul-Ehrlich-Instituts ist es in einem neuen Labor-Modell gelungen, die Abtötung von mit Leishmanien-Parasiten infizierten Zellen durch menschliche Immunzellen mit Hilfe eines Checkpoint-Inhibitors deutlich zu steigern. Perspektivisch können die Erkenntnisse für die Entwicklung immuntherapeutischer Strategien zur Bekämpfung der Leishmaniose nützlich sein. Über die Forschungsergebnisse berichtet "Frontiers in Immunology" in seiner Ausgabe vom 22.12.2017.

Schaltstellen des Immunsystems

Checkpoints wie PD-1 (Programmed Death-1) sind wichtige Schaltstellen des Immunsystems. An diesen Bindungsstellen auf bestimmten Immunzellen, den T-Lymphozyten, wird entschieden, ob eine Immunreaktion gesteigert oder gebremst wird, ob die T-Lymphozyten aktivierbar sind oder nicht. Vermittelt wird dies durch den entsprechenden Bindungspartner (Ligand) von PD-1. Krebszellen besitzen häufig auf ihrer Oberfläche den passenden Bindungspartner für bremsende Checkpoints und entgehen so der Immunabwehr, die die Krebszellen abtöten könnte. Dieser passive Zustand der T-Lymphozyten wird häufig als Erschöpfungszustand ("exhaustion") bezeichnet. Checkpoint-Inhibitoren, eine Gruppe monoklonaler Antikörper für die Krebstherapie, blockieren die bremsenden Checkpoints und machen so das Immunsystem wieder gegen die Krebszellen mobil. Mit Checkpoint-Inhibitoren werden oft sehr gute Therapieerfolge bei manchen schwer therapierbaren Krebserkrankungen erzielt.

Die Forschungsergebnisse

Wenig ist über den Einfluss von Aktivierung oder Bremsung der immunologischen Checkpoints bei chronisch parasitären Infektionskrankheiten bekannt. Forscher um Prof. Ger van Zandbergen und Christos Filippis, Abteilung Immunologie des PEI, haben in einem neu etablierten In-vitro-Modell mit menschlichen Immunzellen im Labor die immunologischen Vorgänge bei einer Infektion mit Leishmanien untersucht. Leishmanien werden durch Sandmücken übertragen und verursachen die Leishmaniose. Die weltweite Bedeutung armutsassoziierter und vernachlässigter Tropenerkrankungen ("Neglected Tropical Diseases" (NTDs) wie der Leishmaniose findet in Deutschland und vielen anderen Industrienationen zunehmend Beachtung. Mehr als eine Milliarde Menschen in 149 Ländern der Welt leiden unter vernachlässigten Tropenerkrankungen.

Die Forscher versetzten zunächst die T-Lymphozyten in einen gestressten, quasi erschöpften Zustand. Diese Zellen brachten sie mit anderen Immunzellen zusammen, den dendritischen Zellen und Makrophagen, die zuvor mit Leishmanien infiziert worden waren. Die T-Zellen ließen sich aufgrund ihres Ausgangszustands kaum aktivieren, die mit Leishmanien infizierten Zellen wurden kaum bekämpft.

In einem parallelen Versuchsansatz gaben die Forscher den Checkpoint-Inhibitor Nivolumab den Zellen hinzu. Indem Nivolumab-Antikörper den bremsenden Checkpoint PD-1 (Programmed Death-1) blockieren, aktivieren sie die Immunabwehr. Nivolumab wird zum Beispiel zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms eingesetzt. Die Forscher fanden heraus, dass unter diesen Bedingungen die T-Zellen wieder aktiv wurden und alle beteiligten Immunzellen gegen den Erreger mobilisierten. Die Anzahl der mit Leishmanien infizierten Zellen sank deutlich.

PD-1 Checkpoint Inhibition in Leishmania-infizierten primären humanen dendritischen ZellenPD-1-Checkpoint-Inhibition in Leishmania-infizierten primären humanen dendritischen Zellen. In chron. Leishmaniose führen PD-1/PD-1-Ligand-Interaktionen zwischen mit Leishmanien befallenen Zellen und T-Zellen des Immunsystems zu einer beeinträchtigten T-Zellfunktion, was den Parasiten in der Wirtszelle schützt. Im In-vitro-Leishmania-Modell mit primären humanen dendritischen Zellen ließ sich durch PD-1-Checkpoint Inhibition die T-Zellfunktionalität verbessern, womit vermehrt Parasiten abgetötet wurden. Quelle: PEI

Fazit

"Unsere Experimente geben Einblicke in die Rolle des Checkpoints PD-1 bei der Leishmanien-Infektion menschlicher Immunzellen. Perspektivisch können die Erkenntnisse auch für die Entwicklung immuntherapeutischer Strategien zur Bekämpfung der Leishmaniose nützlich sein", erläutert van Zandbergen.

Produktprüfungsnahe Forschung

Für die Erprobung von Checkpoint-Inhibitoren am Menschen im Rahmen klinischer Prüfungen in Deutschland ist die Genehmigung des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, erforderlich. Das PEI bewertet diese Therapien auch im Rahmen zentralisierter Zulassungsverfahren für die Europäische Arzneimittelagentur EMA ("European Medicines Agency"). Zudem erfasst und bewertet das PEI Nebenwirkungsmeldungen und es erteilt die staatliche Chargenfreigabe für diese Arzneimittel. Wichtige Basis für die sachkundige Wahrnehmung der vielseitigen regulatorischen Aufgaben des PEI ist die eigene experimentelle Forschung, auch im Bereich der Immunologie.

Originalpublikation

Filippis C, Arens K, Noubissi Nzeteu GA, Reichmann G, Waibler Z, Crauwels P, van Zandbergen G (2017): Nivolumab Enhances In Vitro Effector Functions of PD-1+ T-Lymphocytes and Leishmania-Infected Human Myeloid Cells in a Host Cell-Dependent Manner.
Front Immunol Dec 22 [Epub ahead of print].
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