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Kleiner Unterschied, deutlicher Effekt: Auswirkungen monoklonaler Antikörper auf die Infektabwehr

Bei bestimmten Autoimmunerkrankungen werden zur Behandlung erfolgreich monoklonale Antikörper (mAK) eingesetzt, die gezielt die Freisetzung des entzündungsfördernden Botenstoffes (Zytokin) Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) hemmen. TNFα ist aber auch wichtig für die Abwehr von Krankheitserregern. Forscher des PEI haben den Einfluss verschiedener mAK auf die Fähigkeit menschlicher Immunzellen zur Abwehr des Parasiten Leishmania verglichen. Es zeigte sich, dass bereits eine kleine molekulare Veränderung (PEGylierung) ausreicht, um die Immunabwehr gegen Krankheitserreger deutlich zu verbessern. Über die Ergebnisse berichtet Frontiers in Immunology in seiner Online-Ausgabe vom 31.07.2018.

14 / 2018

Monoklonale Antikörper (mAK) gegen TNFα beeinflussen die Abwehr einer Leishmanien-Infektion unterschiedlich stark. Monoklonale Antikörper (mAK) gegen TNFα beeinflussen die Abwehr einer Leishmanien-Infektion unterschiedlich stark.Monoklonale Antikörper (mAK) gegen TNFα beeinflussen die Abwehr einer Leishmanien-Infektion unterschiedlich stark. Quelle: PEI

Autoimmunerkrankungen sind chronisch-entzündliche Erkrankungen, bei denen Immunzellen fälschlicherweise körper­eigene Zellen oder Gewebe angreifen. Bei diesen Erkrankungen, zu denen beispielsweise die rheumatoide Arthritis, die Psoriasis oder auch chronisch-entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn gehören, spielt TNFα eine wichtige Rolle. Es vermittelt u.a. die klassischen Entzündungs­symptome Schwellung, Rötung und Schmerz. TNFα ist jedoch ein vielseitiges Zytokin, das als ein zentraler Regulator des Immunsystems auch für die Abwehr von Krankheitserregern bedeutsam ist.

So gibt es Hinweise, dass die Behandlung mit mAK, die TNFα blockieren, mit einem erhöhten Risiko von Infektionskrankheiten einhergehen kann, wobei bisherige Daten hierzu nicht einheitlich sind. Auch wurde über ein vermehrtes Auftreten der parasitären Erkrankung Leishmaniose bei Patienten berichtet, die mit bestimmten mAK behandelt werden. Die Leishmaniose wird durch den einzelligen Parasiten Leishmania ausgelöst, der von Sandmücken übertragen wird. Die Erkrankung kommt vor allem in den Tropen, im Mittelmeerraum und Asien vor. An ihr erkranken jedes Jahr weltweit etwa eine Millionen Menschen.

Unterscheiden sich TNFα-blockierende mAK in ihrem Einfluss auf die Immunabwehr des Körpers? Forscher um Prof. Ger van Zandbergen, Leiter der Abteilung Immunologie, und Dr. Katharina Arens haben den Einfluss verschiedener TNFα-blockierender mAK auf die Immunantwort menschlicher Immunzellen gegen Leishmanien untersucht. Die Untersuchungen führten die Wissenschaftler in vitro – außerhalb des Körpers – durch. Hierzu infizierten sie Makrophagen, bestimmte Immunzellen des Körpers, die bevorzugt von Leishmanien befallen werden, mit dem Parasiten. Im Anschluss gaben sie unterschiedliche mAK und T-Lymphozyten hinzu.

Die T-Lymphozyten sind als wichtige Immunzellen normalerweise in der Lage, von Parasiten befallene Makrophagen zu erkennen, sich infolge dieses Kontakts zu vermehren und den Erreger direkt zu bekämpfen. Die Reaktion der T-Zellen auf den Parasiten fiel in Gegenwart der verschiedenen mAK sehr unterschiedlich aus. Während einige mAK die T-Lymphozytenaktivität deutlich herabsetzten und sich die Parasiten vermehren konnten, fiel dieser Effekt bei einem anderen mAK geringer aus – die Vermehrung der Leishmanien wurde verhindert.

Im nächsten Schritt verglichen die PEI-Wissenschaftler die Molekülstruktur der unterschiedliche Wirkprofile zeigenden mAK. Dabei machten sie das Polymer Polyethylenglykol (PEG) als den kleinen, aber feinen Unterschied aus. Es verlängert hauptsächlich die Halbwertzeit der Antikörperwirkung, weil es gegen die körpereigene Verdauung des Antikörpers schützt. Die PEGylierung, das Anheften des PEG an den mAK an definierten Stellen, reduzierte den hemmenden Effekt TNFα-blockierender mAK auf die Immunabwehr gegen Leishmanien.

Die Forscher folgern aus den Ergebnissen, dass bereits kleine PEG-Modifikationen von TNFα-hemmenden mAK Immunabwehr-schwächende Effekte reduzieren können. Nach Einschätzung der Wissenschaftler sollten die Unterschiede der mAK im Hinblick auf die Infektionsabwehr weiter untersucht werden, um Erkenntnisse auf dem Weg zu wirksamen und noch sichereren Arzneimitteln zu gewinnen.

Originalpublikation

Arens K, Filippis C, Kleinfelder H, Goetzee A, Crauwels P, Reichmann G, Waibler Z, Bagola K, van Zandbergen G (2018): Anti-Tumor Necrosis Factor α Therapeutics Differentially Affect Leishmania Infection of Human Macrophages.
Front Immunol 9: Article 1772.
Text

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