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Entwicklung und Zulassung

Wie viele Impfstoffe gegen COVID-19 sind aktuell zugelassen?

Aktuell sind vier Impfstoffe gegen COVID-19 zugelassen, zwei mRNA- und zwei Vektorimpfstoffe. Weitere Impfstoffkandidaten gegen COVID-19 befinden sich in der Zulassung oder in klinischen Prüfungen.

Warum können COVID-19-Impfstoffe so schnell zugelassen werden und zugleich sicher sein?

Die Entwicklung von Impfstoffen gegen neue Erreger ist ein komplexer und langwieriger Prozess, der meist mehrere Jahre beansprucht.

Vor der Zulassung muss ein Impfstoffkandidat alle Phasen der Arzneimittelentwicklung erfolgreich durchlaufen. Dies beginnt mit der Isolierung und Charakterisierung des Krankheitserregers und der Identifikation geeigneter Antigene. Denn Antigene sind die Bestandteile des Erregers, die einen Immunschutz hervorrufen sollen. Danach folgt die Entwicklung des Impfstoffkandidaten, die präklinischen Untersuchungen sowie die klinischen Prüfungen der Phase 1 (Immunogenität), Phase 2 (Verträglichkeit, Dosierung) und Phase 3 (statistisch signifikante Daten zu Unbedenklichkeit und Wirksamkeit). Damit ein Impfstoff eine Zulassung erhalten kann, muss seine Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit belegt werden. Zudem muss sein Nutzen gegenüber den Risiken deutlich überwiegen. Auch COVID-19-Impfstoffe werden nach diesem Prinzip entwickelt und zugelassen.

In Europa werden die COVID-19-Impfstoffe im zentralisierten Zulassungsverfahren bewertet, welches die Europäische Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) koordiniert. Der zuständige Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) bei der EMA, gibt im Falle einer positiven Bewertung eine Stellungnahme mit Zulassungsempfehlung an die Europäische Kommission ab. Die Europäische Kommission entscheidet über die Zulassung eines Impfstoffprodukts in Europa und damit auch in Deutschland. Nach einer Zulassung kann der Impfstoff in den EU-Mitgliedstaaten inklusive der EWR-Staaten vermarktet und allen Bürgerinnen und Bürgern zur Verfügung gestellt werden.

Die Corona-Pandemie stellt die moderne Welt vor noch nie dagewesene Herausforderungen – wirtschaftlich, sozial und gesundheitlich. Die wirksamste Möglichkeit, die Pandemie einzudämmen und sich selbst vor COVID-19 zu schützen, sind Impfstoffe. Diese Erkenntnis hat alle an der Impfstoffentwicklung beteiligten Expertinnen und Experten bewogen, die Zusammenarbeit enger und die Prozesse effizienter zu gestalten, ohne Abstriche bei der Sorgfalt zu machen. Dies hat auch zu deutlichen Optimierungen der Verfahrensabläufe und einem Zeitgewinn bei der Entwicklung geführt.

#1 Zeitgewinn durch Wissenschaftliche Beratung

Impfstoffentwickler profitieren von frühen und kontinuierlichen wissenschaftlich-regulatorischen Beratungen durch die Arzneimittelbehörden. Der sogenannte Scientific Advice zunächst auf nationaler, bei fortgeschrittener Entwicklung auf europäischer Ebene, bereitet die pharmazeutischen Unternehmer auf die bei der Entwicklung zu beachtenden regulatorischen Vorgaben und die inhaltlichen Anforderungen der Antragstellung zur Genehmigung klinischer Prüfungen, zur Zulassung und zur Chargenfreigabe vor und er ermöglicht einen reibungslosen Einreichungsprozess ohne zeitliche Verzögerungen.

#2 Zeitgewinn durch Rolling Review

Ein Rolling-Review-Verfahren für die Zulassung erlaubt dem Impfstoffhersteller, frühzeitig – noch während die klinische Phase-3-Prüfung läuft - einzelne Datenpakete zur Vorab-Bewertung für die Zulassung vorzulegen und Fragen, die sich während der regulatorischen Antragsbewertung stellen, zu beantworten. So können Teile des Antragsdossiers bereits vor der eigentlichen Antragstellung geprüft, verbessert und bewertet werden. Wenn alle erforderlichen Unterlagen für die Zulassung eingereicht wurden und damit der Zulassungsantrag gestellt wird, nimmt die Bearbeitung deutlich weniger Zeit in Anspruch. Der Bewertungsprozess startet somit deutlich früher. Das Rolling-Review-Verfahren geht dem Zulassungsantrag mit der Einreichung der vollständigen Datenpakete voraus.

Auch für die Genehmigung klinischer Prüfungen hat das Paul-Ehrlich-Institut das Rolling-Review-Verfahren eingesetzt.

#3 Zeitgewinn durch Kombination von klinischen Prüfungsphasen

Klinische Prüfungen, die häufig nacheinander stattfinden, werden kombiniert, beispielsweise Phase 1 mit Phase 2 oder Phase 2 mit Phase 3. So können organisatorische Prozesse, beispielsweise die Rekrutierung der Probandinnen und Probanden für zwei Phasen der klinischen Prüfung, in einem Vorgang gebündelt werden. Zudem können die notwendigen Untersuchungen gebündelt werden.

#4 Zeitgewinn durch Forschungswissen zu Coronaviren

Bei der Entwicklung eines COVID-19-Impfstoffs konnten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler auf Forschungsvorarbeiten zu anderen Coronaviren und entsprechenden Impfstoffentwicklungen, beispielsweise zu SARS-Coronavirus von 2003 und MERS-Coronaviren, aufbauen. Diese dem SARS-CoV-2 ähnlichen Coronaviren waren Auslöser der SARS-Epidemie 2002/2003 und der MERS (Middle-East-Respiratory-Syndrom)-Epidemie in 2012.

Können einzelne Phasen der Impfstoffentwicklung ausgelassen werden?

Nein.

Die Entwicklung und Herstellung von sicheren und wirksamen Impfstoffen ist hochkomplex. In der EU und damit auch in Deutschland standen uns ein Jahr nach Ausbruch der Pandemie – vorher undenkbar – bereits drei wirksame und sichere Impfstoffe gegen COVID-19 zur Verfügung. Inzwischen gibt es vier zugelassene COVID-19-Impfstoffe (Stand: 23.04.2021). Sie alle haben den regulären Weg der Impfstoffzulassung in kurzer Zeit durchlaufen, ohne wichtige Entwicklungsphasen auszulassen – ganz zentral hierbei ist die klinische Prüfung auf Sicherheit und Wirksamkeit. Diese umfassende Prüfung ist wichtig – schließlich werden Impfstoffe gesunden Menschen verabreicht.

Das Paul-Ehrlich-Institut begleitet die komplexe Entwicklung eines Impfstoffs entlang der gesamten Prozesskette. Es bietet allen pharmazeutischen Unternehmen und Start-up-Gründern gleichermaßen die Möglichkeit, sich in wissenschaftlichen Beratungen über die Anforderungen an Arzneimittel hinsichtlich der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit zu informieren. Auch über die Voraussetzungen für die Genehmigung klinischer Prüfungen und die weiteren Schritte auf dem Weg zu einer Zulassung informiert das Paul-Ehrlich-Institut. Das Innovationsbüro des Paul-Ehrlich-Instituts ist auf diese wissenschaftlichen Beratungen spezialisiert.

Schon vor der Genehmigung einer klinischen Prüfung der Phase 1 müssen eine Reihe von Daten vorliegen und Voraussetzungen erfüllt werden, zu denen beispielsweise eine Herstellungserlaubnis für das Prüfarzneimittel und der Nachweis der Herstellung nach guter Herstellungspraxis (good manufacturing practice, GMP) gehört. Die Hürden sind bewusst hoch, denn es gilt, für maximal mögliche Sicherheit der Studienteilnehmerinnen und Studienteilnehmer zu sorgen.

Missverständliche Berichterstattung in einzelnen Medien über eine Impfstoffentwicklung aus Lübeck

Derzeit gibt es in den Medien eine Reihe von missverständlichen Berichten über die Rolle der Behörden bei der Impfstoffentwicklung von Prof. Winfried Stöcker aus Lübeck.

Aktuell befinden sich weltweit zahlreiche Impfstoffkandidaten mit einem ähnlichen Konzept wie dem von Prof. Stöcker – gemäß den regulatorischen Regeln – in verschiedenen Stadien der klinischen Prüfung. Der Weg der regulären klinischen Prüfungen stand und steht auch Prof. Stöcker offen.
Prof. Stöcker hatte sich am 02.09.2020 über eine E-Mail-Adresse, die der Kommunikation mit Bürgerinnen und Bürgern sowie medizinischen Fachkreisen dient, an das Paul-Ehrlich-Institut gewendet. Anlässlich dieser Kontaktaufnahme hat ihm das Paul-Ehrlich-Institut am 03.09.2020 telefonisch eine wissenschaftliche und regulatorische Beratung angeboten. Zudem wurde Prof. Stöcker im Rahmen dieses Gesprächs bereits darüber informiert, dass das Verabreichen seines Impfstoffes an Dritte zum Erkenntnisgewinn möglicherweise den Tatbestand einer klinischen Prüfung des Impfstoffkandidaten nach Arzneimittelgesetz erfüllen könnte und die Durchführung einer klinischen Prüfung ohne die erforderlichen Genehmigungen, unter anderem durch das Paul-Ehrlich-Institut, strafrechtlich relevant sein könnte.

Der Zugang zu dem wissenschaftlichen Beratungsangebot seitens des Paul-Ehrlich-Instituts ist standardisiert und das Angebot an Prof. Stöcker erfolgte entsprechend über das Innovationsbüro des Paul-Ehrlich-Instituts, das solche Gesprächstermine koordiniert und die wissenschaftlichen Beratungen mit Arzneimittelexpertinnen und -experten einschließlich des Präsidenten des Paul-Ehrlich-Instituts durchführt.

Im Dezember 2020 hat sich Prof. Stöcker erneut mit einer Anfrage über den Umweg der E-Mail-Adresse für Bürgerinnen und Bürger und medizinische Fachkreise an das Paul-Ehrlich-Institut gewendet. Daraufhin hat das Innovationsbüro Prof. Stöcker am 06.01.2021 per E-Mail angeboten, sein Konzept im Rahmen eines strukturierten Beratungsgesprächs zu präsentieren. Dieses Angebot hat Prof. Stöcker abgelehnt. Selbstverständlich hat das Angebot dennoch weiterhin Gültigkeit.

Ein wissenschaftliches Beratungsgespräch mit Herrn Prof. Stöcker fand bis heute nicht statt.

Für arzneimittelrechtliche Behörden bestehen zur Erfüllung der gesetzlich festgelegten Aufgaben gegenseitige Unterrichtungsverpflichtungen. Vor diesem Hintergrund hat das Paul-Ehrlich-Institut am 07.09.2020 ein Schreiben an das Landesamt für soziale Dienste (LAsD) in Kiel gerichtet. Dies entspricht dem gesetzlichen Vorgehen.

Weitere Informationen

Aufgaben des Paul-Ehrlich-Instituts
Der reguläre Weg bis zu einem zugelassenen Impfstoff in unserer Bildergalerie "Aufgaben des Paul-Ehrlich-Instituts auf dem Weg zum Impfstoff"

Welche beschleunigten Zulassungsverfahren gibt es in der EU?

In Europa gibt es drei standardisierte Verfahren, die jeweils unter bestimmten Voraussetzungen eine frühzeitige Zulassung ermöglichen:

  • das beschleunigte Bewertungsverfahren (accelerated assessment)
  • die bedingte Zulassung (conditional marketing authorisation)
  • die Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen (authorisation under exceptional circumstances).

Ergänzend zu diesen Verfahren können Arzneimittelentwickler an einem freiwilligen Programm zur Beschleunigung eines Zulassungsprozesses, dem PRIME-Verfahren der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA), teilnehmen.

Um die Zulassung von COVID-19-Impfstoffen bestmöglich zu beschleunigen, wurde das Rolling-Review-Verfahren eingesetzt, welches für solche pandemischen Gesundheitslagen etabliert ist.

Was ist ein beschleunigtes Bewertungsverfahren?

Im beschleunigten Bewertungsverfahren (accelerated assessment) wird die regulatorische Bewertungszeit von 210 Tagen auf 150 Tage verkürzt. Voraussetzung ist, dass die Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) dem Arzneimittelentwickler eine beschleunigte Beurteilung gewährt.

Dieses Verfahren ist bei Arzneimitteln möglich, die von großem Interesse für die Allgemeinheit (Public Health) sind, z.B. weil sie auf eine Erkrankung abzielen, für die es bisher noch keine Behandlungsmöglichkeit gibt und ein besonderer medizinischer Bedarf besteht, der nicht gedeckt ist (unmet medical need).

Was ist eine bedingte Zulassung?

Eine bedingte Zulassung ist eine Zulassung, die an Auflagen geknüpft ist. Sie kann im Interesse der Allgemeinheit für ein Arzneimittel erteilt werden,

  • wenn der Vorteil der sofortigen Verfügbarkeit des Arzneimittels das Risiko weniger umfangreicher Daten als normalerweise erforderlich überwiegt.
  • wenn es um die Behandlung oder Vorbeugung einer lebensbedrohlichen Krankheit geht. Dazu gehören auch Arzneimittel für seltene Krankheiten,
  • wenn der CHMP feststellt, dass alle folgenden Anforderungen erfüllt sind:

    • Eine positive Nutzen-Risiko-Bilanz des Produkts, d.h. der Nutzen für die öffentliche Gesundheit durch die sofortige Verfügbarkeit des Arzneimittels auf dem Markt überwiegt die Risiken, die aufgrund der vorgesehenen Nachreichung weiterer Daten bestehen.
    • Der Antragsteller legt umfassende Daten zu einem späteren Zeitpunkt vor.
    • Ein ungedeckter medizinischer Bedarf wird erfüllt.

Bedingte Zulassungen sind ein Jahr lang gültig und können jährlich erneuert werden. Sie können in eine Vollzulassung übergehen.

Vom Zulassungsinhaber wird verlangt, dass er bestimmte Verpflichtungen (laufende oder neue Studien und in einigen Fällen zusätzliche Aktivitäten) in der vorgegebenen Zeit erfüllt, um umfassende Daten vorlegen zu können, die bestätigen, dass die Nutzen-Risiko-Bilanz weiterhin positiv ist.

Sobald umfassende Daten über das Arzneimittelprodukt vorliegen, kann die Zulassung in eine normale Zulassung mit unbegrenzter Gültigkeit umgewandelt werden, die keinen spezifischen Verpflichtungen unterliegt. Diese ist zunächst für fünf Jahre gültig, kann aber für eine unbegrenzte Gültigkeit verlängert werden.

Alle in der EU und damit in Deutschland zugelassenen COVID-19-Impfstoffe haben eine bedingte Zulassung erhalten (Stand: 23. April 2021).

Was ist eine Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen?

In sehr seltenen Fällen kann eine sogenannte Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen erfolgen. Dabei gehen die Europäische Zulassungsagentur (European Medicines Agency, EMA) und die Europäische Kommission als die zulassende Behörde davon aus, dass die üblicherweise erforderlichen umfassenden klinischen Daten nicht vorgelegt werden können, aber bei einem hohen medizinischen Bedarf die begründete Annahme besteht, dass ein Arzneimittel Patientinnen und Patienten helfen kann.

Wenn sich die üblicherweise erforderlichen klinischen Daten für eine bestimmte Therapieoption oder ein bestimmtes Arzneimittel nicht generieren lassen, wäre es nicht im Interesse der betroffenen Patientinnen und Patienten, formal auf der Erfüllung zu bestehen. Dies kann dann der Fall sein, wenn eine Krankheit sehr selten ist (orphan disease) oder ethische Bedenken gegen bestimmte Studien in der Therapiesituation bestehen.

Diese Form der Zulassung ist an besonders strenge Auflagen geknüpft: Die Zulassung wird jährlich überprüft und in der Regel nicht in eine Standard- Zulassung umgewandelt. Fast alle betroffenen Arzneimittel sind Arzneimittel für seltene Leiden (orphan drugs).

Die Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen kommt nach Einschätzung des Paul-Ehrlich-Instituts nicht für die Zulassung von COVID-19-Impfstoffen in Frage.

Wie unterscheidet sich eine bedingte Zulassung von der Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen?

Die bedingte Zulassung erfolgt unter der Voraussetzung, dass der Antragstellende erforderliche umfassende Daten innerhalb eines vereinbarten Zeitrahmens zur Verfügung stellen wird.

Die Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen wird erteilt, wenn es unwahrscheinlich ist, dass die üblicherweise erforderlichen umfassenden Daten erhoben werden können. Dies gilt z.B. für sehr seltene Erkrankungen (orphan disease). Dieser Genehmigungsweg führt normalerweise nicht zu einer Standardzulassung.

Alle in der EU und damit in Deutschland zugelassenen COVID-19-Impfstoffe haben eine bedingte Zulassung erhalten (Stand: 23. April 2021). Die Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen ist nicht relevant.

Wie genau läuft ein Rolling-Review-Verfahren von COVID-19-Impfstoffen ab?

Beim Rolling-Review-Verfahren bewerten die federführenden Gutachter aus zwei Mitgliedstaaten (der Rapporteur und der Ko-Rapporteur) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA bereits einzelne eingereichte Datenpakete, sobald sie verfügbar sind, stellen Rückfragen und bewerten die Antworten des Antragstellers. Die erforderlichen Daten für einen vollständigen Zulassungsantrag können so nacheinander und nicht wie üblich als ein einziges, vollständiges Datenpaket eingereicht werden.

Das Verfahren dient dazu, den Weg eines COVID-19-Impfstoffkandidaten zur Zulassung zu beschleunigen. Die Bewertung von Datenpaketen der pharmazeutischen und nichtklinischen Entwicklung wird bereits begonnen, bevor klinische Daten für den formalen Antrag auf Zulassung vorliegen.

Ein Rolling-Review-Verfahren läuft solange ab, bis die Studiendaten ausreichend Evidenz liefern, um den formalen Zulassungsantrag zu ermöglichen. Der CHMP prüft, zu welchem Zeitpunkt belastbare Daten vorliegen, die eine positive Nutzen-Risiko-Abwägung erlauben und empfiehlt danach eine entsprechende Antragstellung.

Die Entscheidung des CHMP über die Empfehlung zur Zulassung eines Impfstoffkandidaten an die Europäische Kommission kann anschließend vergleichsweise zügig erfolgen.

Wichtig ist zu beachten, dass im Rolling-Review-Verfahren Prozesse parallel stattfinden – die Erhebung klinischer Studiendaten und die Bewertung nichtklinischer Daten sowie Daten zu Herstellung und Qualität – sodass die Zeit bis zu einer potenziellen Zulassung zwar verkürzt wird, aber keine Abstriche bei der Bewertung gemacht werden. Das Sicherheitsniveau bleibt also genauso hoch wie in dem üblichen zentralisierten Verfahren. Ein Impfstoff kann nur dann eine Zulassung erhalten, wenn der Nachweis der Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit erfolgt ist.

Welche Art und welche Menge an Daten sind erforderlich, um einen sicheren und wirksamen COVID-19-Impfstoff zulassen zu können?

Mit dem Zulassungsantrag für einen COVID-19-Impfstoff muss ein Arzneimittelentwickler folgende Daten einreichen:

  • Angaben zur Gruppe der Menschen, denen der Impfstoff verabreicht werden soll,
  • pharmazeutische Qualität, einschließlich Angaben zur Identität und Reinheit der Impfstoffbestandteile sowie deren Gehalt und die biologische Aktivität (Potenz),
  • Daten zu jedem Herstellungsschritt und zu den Kontrollen, die sicherstellen, dass jede Impfstoffcharge von gleichbleibend hoher Qualität ist,
  • der Nachweis der Einhaltung internationaler Standards an Laboruntersuchungen (Good Laboratory Practice, GLP), Impfstoffherstellung (Good Manufacturing Practice, GMP) und klinische Prüfungen (Good Clinical Practice, GCP),
  • die verschiedenen durch den Impfstoff erzielten Immunreaktionen,
  • die bei den unterschiedlichen Gruppen von Studienteilnehmerinnen und -teilnehmern beobachteten Wirkungen sowie Nebenwirkungen,
  • Informationen, die aus Folgestudien nach der Zulassung gewonnen werden sollen (z.B. Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit und Immunität),
  • produktspezifische Informationen für die Impfwilligen wie die Fach- und Gebrauchsinformationen sowie die Etikettierung; sie werden vom Antragsteller vorgeschlagen und von den wissenschaftlichen Ausschüssen der Europäischen Arzneimittelagentur EMA geprüft und genehmigt,
  • der Risikomanagementplan (RMP). Der RMP bietet Informationen zu bekannten und potenziellen Sicherheitsbedenken zum Impfstoff. Er zeigt auf, wie Risiken nach der Zulassung gehandhabt und überwacht und welche Erkenntnisse in Folgestudien gewonnen werden sollen. Der RMP wird vom Ausschuss für Arzneimittelsicherheit der EMA, dem Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), bewertet,
  • der pädiatrische Prüfplan (paediatric investigation plan, PIP). Der PIP ist integraler Bestandteil der Zulassungsunterlagen und muss für jedes neue Arzneimittel unabhängig vom Zulassungsverfahren vorgelegt werden.

Die Daten aus den klinischen Prüfungen müssen die Wirksamkeit z.B. in Bezug auf den Schutz vor einer COVID-19-Erkrankung sowie die Unbedenklichkeit des Impfstoffs belegen.

Die Wirksamkeit wird im Rahmen der klinischen Prüfungen insbesondere der Phase 3 ermittelt. Hier wird betrachtet, inwiefern der Impfstoff eine COVID-19-Erkrankung verhindert. COVID-19 ist eine neue Infektionskrankheit, zu der bislang keine eindeutigen Schutzkorrelate für die Wirksamkeit (wie z.B. die neutralisierenden Antikörperspiegel im Blut) bekannt sind.

Die Anforderungen an die Unbedenklichkeit von COVID-19-Impfstoffen sind die gleichen wie für jeden anderen Impfstoff in der EU und werden auch in der Pandemie nicht gesenkt.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA, in dem die Expertinnen und Experten aller Arzneimittelbehörden der EU-Mitgliedstaaten die Bewertung vornehmen, führt eine gründliche Bewertung der eingereichten Daten durch. Dabei wird geprüft, ob der Impfstoff von guter Qualität, unbedenklich und wirksam ist und ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweist. Nur dann eignet er sich für die Anwendung am Menschen.

Das zentralisierte Zulassungsverfahren für die europäische Zulassung

Das zentralisierte Verfahren, das die Europäische Arzneimittelagentur EMA koordiniert, ist das Regelverfahren für die europäische Zulassung eines Arzneimittels.

Im zentralisierten Verfahren dauert die Bewertung eines Zulassungsantrages für ein neues Arzneimittel bis zu 210 Werktage. In dieser Zeit beurteilen die Arzneimittelexpertinnen und -experten der nationalen Arzneimittelbehörden der EU-Mitgliedstaaten bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA die vom Antragsteller vorgelegten Unterlagen zur Qualität, zum Nachweis der Unbedenklichkeit, der Wirksamkeit, und des positiven Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Impfstoffkandidaten.

Dieser Zeitraum wird durch ein oder zwei Stopps – den sogenannten Clockstop – unterbrochen. Während eines Clockstops bereitet der Antragsteller seine Antworten auf die vom Ausschuss für Human-Arzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) gestellten Fragen vor. Die maximale Dauer eines Clockstops hängt davon ab, wie lange nach Ansicht des Antragstellers die Beantwortung der Fragen benötigen wird. Die Dauer muss vom CHMP genehmigt werden. In der Regel dauert der erste Clockstop drei bis sechs Monate, der zweite Clockstop ein bis zu drei Monate.

Insgesamt umfasst die Bewertung eines neuen Arzneimittels standardmäßig ungefähr ein Jahr.

Der dringende Bedarf an wirksamen und verträglichen COVID-19-Impfstoffen zur Bekämpfung der Pandemie hat dazu geführt, auf der Grundlage der etablierten Zulassungsverfahren die Prozesse zu beschleunigen, ohne Kompromisse bei der Qualität der eingereichten Daten für eine Nutzen-Risiko-Bewertung zu machen. Ein Beispiel dafür ist das Rolling-Review-Verfahren, bei dem einzelne Datenpakete des Zulassungsdossiers bereits vor der Antragstellung auf Zulassung eingereicht und bewertet werden.

Warum gab es bis zum 21.12.2020 noch keinen zugelassenen Impfstoff gegen SARS-CoV-2?

Bei SARS-CoV-2 handelt es sich um einen neuartigen Erreger. Jedes Impfstoffprodukt ist komplex und hat individuelle Eigenschaften. Die Herstellung eines Impfstoffs für die Anwendung am Menschen ist aufwändig, erfolgt unter hoher Qualitätssicherung mit In-Prozess-Kontrollen und unter Reinraumbedingungen (Gute Herstellungspraxis, GMP) zu einem konsistent gleichen Produkt mit festgelegten Spezifikationen. Dafür wird eine in Deutschland von der zuständigen Landesbehörde nach Inspektion erteilte Herstellungserlaubnis benötigt. Die Eigenschaften eines Kandidaten-Impfstoffs untersuchen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler im Rahmen nichtklinischer Untersuchungen im Labor und in Tiermodellen, die wichtigsten ebenfalls unter Qualitätssicherungsbedingungen (Gute Laborpraxis, GLP) sowie am Menschen in klinischen Prüfungen unter kontrollierten Bedingungen der Guten klinischen Praxis (GCP).

Insbesondere die klinischen Prüfungen erfordern Zeit, um die Sicherheit (Verträglichkeit) und Wirksamkeit jedes Impfstoffprodukts gründlich zu analysieren. Expertinnen und Experten der Arzneimittelbehörden wie die des Paul-Ehrlich-Instituts bewerten das Nutzen-Risikoprofil eines Impfstoffprodukts im Rahmen des Zulassungsverfahrens.

Für die Entwicklung eines Impfstoffes gegen die SARS-CoV-2-Infektion kann aber auf Vorarbeiten aufgebaut werden. Denn zwei ähnliche Coronaviren waren bereits Auslöser der SARS-Epidemie 2002/2003 und der MERS (Middle-East-Respiratory-Syndrom)-Epidemien in 2012. Zugelassene SARS- und MERS-Impfstoffe sind bisher nicht verfügbar.

Wie verläuft die Entwicklung eines Impfstoffes gegen ein neues unbekanntes Virus wie das SARS-CoV-2?

Zunächst wird der Erreger analysiert und geprüft, auf welche Bestandteile des Virus das Immunsystem des Menschen reagiert und einen Schutz (u.a. durch Antikörper und die zelluläre Immunantwort) aufbauen kann.

Danach folgt die Entwicklung des Impfstoffdesigns – welche Impfstoff-Plattform ist geeignet und welche Zusatzstoffe werden benötigt?

Im Rahmen der pharmakologisch-toxikologischen Untersuchungen wird an Tieren die Immunogenität getestet, d.h. die Eigenschaft des Impfstoffs, eine spezifische Immunantwort gegen den Zielerreger zu erzeugen, außerdem werden mögliche toxikologischen Eigenschaften, u.a. durch wiederholte Gabe einer erhöhten Impfstoffdosis (“repeat-dose toxicity“), die Verteilung von Impfstoffbestandteilen im Organismus, die Lokalreaktionen, potenziell schädliche Wirkungen auf Fruchtbarkeit und Embryonalentwicklung, die Entzündungsparameter nach Impfung, der Impfschutz und Hinweise auf Infektionsverstärkung untersucht.

Nach erfolgtem Nachweis, dass der Impfstoff in für die Anwendung am Menschen geeigneter Qualität verlässlich hergestellt werden kann, wird er in klinischen Prüfungen der Phase 1 bis Phase 3 an freiwilligen Studienteilnehmenden nach deren umfassender Aufklärung erprobt. Klinisch werden die Verträglichkeit, die Sicherheit und die Wirksamkeit des Impfstoffkandidaten geprüft. Liegen ausreichende Ergebnisse der qualitätsgesicherten konsistenten Herstellung eines qualitativ hochwertigen Impfstoffprodukts sowie der präklinischen und klinischen Prüfungen vor, kann ein Zulassungsantrag gestellt werden.

Für die Europäische Union (EU) und die Staaten des Europäischen Wirtschaftsraums (EWR) wird das Bewertungsverfahren für COVID-19-Impfstoffe durch die Europäische Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) koordiniert. Die Impfstoffbewertung der EMA nehmen die Expertinnen und Experten der nationalen Arzneimittelbehörden der EU-Mitgliedstaaten und der EWR-Staaten im Ausschuss für Humanarzneimittel CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) in Zusammenarbeit mit der Biologics Working Party (BWP) des CHMP sowie im Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) vor. Erfüllt der Impfstoff alle arzneimittelrechtlichen Bedingungen und ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis günstig, erfolgt eine positive Stellungnahme des CHMP mit Zulassungsempfehlung, auf deren Basis die Europäische Kommission die Zulassung erteilen kann. Das zugelassene Impfstoffprodukt kann vermarktet und am Menschen angewendet werden.

Eine Empfehlung, welche Personengruppen zu welchen Zeitpunkten gegen eine Infektionskrankheit geimpft werden sollten, gibt in Deutschland die Ständige Impfkommission (STIKO) beim Robert Koch-Institut, in der das Paul-Ehrlich-Institut als Gast vertreten ist.

Führt eine klinische Prüfung eines COVID-19-Impfstoffs in Deutschland auch zu einer Zulassung für Deutschland?

Die bisher zugelassenen und in Entwicklung befindlichen COVID-19-Impfstoffe sind moderne biomedizinische Arzneimittel. Sie können nur in einem zentralisierten Verfahren gemeinsam in der Europäischen Union und dem Europäischen Wirtschaftsraum zugelassen werden. Die Europäische Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) koordiniert das Verfahren, die Europäische Kommission spricht die Zulassung aus. Zwei Mitgliedstaaten werden im Rahmen eines solchen Verfahrens mit der federführenden Bearbeitung beauftragt (Rapporteur, Ko-Rapporteur): Das Paul-Ehrlich-Institut übernimmt häufig bei diesen zentralisierten Zulassungsverfahren eine dieser Rollen.

Chargenprüfung

Auf welcher rechtlichen Basis erfolgt in Deutschland eine Chargenprüfung?

Gemäß § 32 Staatliche Chargenprüfung Arzneimittelgesetz (AMG) darf die Charge (eine Produktionseinheit) eines Impfstoffs in Deutschland nur in den Verkehr gebracht werden, wenn sie von der zuständigen Bundesoberbehörde, dem Paul-Ehrlich-Institut, Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, geprüft und freigegeben wurde.

Was wird bei der Chargenfreigabe untersucht?

Es wird geprüft, ob die Charge nach Herstellungs- und Kontrollmethoden, die dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse und den in der Zulassung festgelegten Anforderungen entsprechen, hergestellt und geprüft worden ist. Die in der Chargenprüfung erforderlichen Prüfungen sind jeweils Impfstoffprodukt-spezifisch und werden vom Europäischen Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, EDQM) festgelegt.

Muss die Chargenfreigabe zwingend durch das Paul-Ehrlich-Institut erfolgen?

Ja, die Chargenfreigabe in Deutschland erfolgt durch das Paul-Ehrlich-Institut. Das Paul-Ehrlich-Institut muss aber nicht zwingend auch die Chargenprüfung durchführen. Die Chargenfreigabe kann auch erfolgen, wenn die zuständige Behörde eines anderen Mitgliedstaates der Europäischen Union nach einer experimentellen Untersuchung und nach Prüfung der vom pharmazeutischen Unternehmer eingereichten Daten zur Herstellung und Testung der Charge festgestellt hat, dass die Voraussetzungen für eine Chargenfreigabe erfüllt sind.

Wie kann das Paul-Ehrlich-Institut Chargen von neuartigen mRNA-Impfstoffen prüfen? Es kann doch keine Erfahrungen mit der Chargenprüfung von mRNA-Impfstoffen haben?

In den Zulassungsunterlagen ist festgelegt, wie der Herstellungsprozess des zugelassenen Impfstoffprodukts erfolgen muss und welche Kontrollen bei der Herstellung durchgeführt werden müssen. Die Chargenprüfung umfasst sowohl die Prüfung der eingereichten Chargendokumentation auf Übereinstimmung mit den Anforderungen der Zulassung als auch die Prüfung, ob die geforderten Kriterien bei den entsprechenden Kontrolltestungen erreicht werden.

Das Paul-Ehrlich-Institut führt zudem eine eigene experimentelle Prüfung der mRNA-Impfstoffe durch. Auch wenn die konkrete RNA-Plattform tatsächlich neu für Impfstoffe ist, sind die Methoden zur Testung der RNA-Impfstoffe für das Paul-Ehrlich-Institut nicht grundsätzlich neu. Daher mussten die RNA-Impfstoff-spezifischen Methoden nur auf Grundlage der am Paul-Ehrlich-Institut bereits verfügbaren experimentellen Expertise adaptiert werden.

Die in der Chargenprüfung erforderlichen Prüfungen sind jeweils Impfstoffprodukt-spezifisch und werden vom Europäischen Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, EDQM) festgelegt.

Wie werden die mRNA-Impfstoffe konkret experimentell geprüft?

Bei der Chargenprüfung wird die Identität, die Menge und Konzentration sowie die Integrität der im Impfstoff enthaltenen RNA untersucht. Zusätzlich wird der Anteil der RNA bestimmt, der in Lipidpartikeln verpackt ist.

Wie lange dauert die Chargenprüfung?

Im § 32 Arzneimittelgesetz (AMG) ist festgelegt, dass die zuständige Bundesoberbehörde – bei Impfstoffen das Paul-Ehrlich-Institut – eine Entscheidung über die Chargenfreigabe innerhalb einer Frist von zwei Monaten nach Eingang der zu prüfenden Chargenprobe zu treffen hat. Diese gesetzliche Frist wird jedoch nicht ausgeschöpft. In der Regel dauert die Chargenprüfung des Paul-Ehrlich-Instituts bei Impfstoffen nur wenige Tage. Oft strebt das Paul-Ehrlich-Institut die Parallel-Testung an, d.h. die Chargenprüfung erfolgt zu einem Zeitpunkt, zu dem der Hersteller ebenfalls noch Chargentests durchführt. So wird Zeit eingespart. Eine Parallel-Testung erfolgt auch bei COVID-19-Impfstoffen.

Zu welchem Zeitpunkt findet die Chargenprüfung statt?

Die Chargenprüfung durch das Paul-Ehrlich-Institut findet häufig parallel zu der finalen Testung der Hersteller statt, sodass durch die Chargenprüfung keine zusätzliche oder nur sehr wenig Zeit nach Beantragung der Chargenfreigabe für ein Impfstoffprodukt benötigt wird. Die Chargenprüfung geht immer der Chargenfreigabe voraus. Nur vollständig geprüfte Chargen können vom Paul-Ehrlich-Institut für den deutschen Markt freigegeben werden.

Wie erfolgt die Auswahl der Probe für die Chargenprüfung: Per Zufall oder werden größere Impfstoffmengen für die Testung ins Paul-Ehrlich-Institut geschickt?

Nein, der Hersteller schickt Proben der entsprechenden Chargen an das Paul-Ehrlich-Institut, die repräsentativ für die gesamte Charge sind.

Was passiert nach der Chargenfreigabe durch das Paul-Ehrlich-Institut?

Nach der staatlichen Chargenfreigabe kann der Impfstoff in Deutschland in Verkehr gebracht und angewandt werden.

Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel

Welche Arzneimittel zur Behandlung oder Prävention von COVID-19 sind in der Entwicklung?

Neben der Entwicklung von präventiven Impfstoffen gegen COVID-19 forschen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler auch weltweit nach verschiedenen Arzneimitteln zur Behandlung von COVID-19. Einige von ihnen wurden bereits zur Behandlung anderer Virusinfektionen erfolgreich eingesetzt und in klinischen Prüfungen untersucht. Alle müssen wissenschaftlich neu hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit bei COVID-19 evaluiert werden. Auch ein kombinierter Einsatz mehrerer Therapeutika ist vorstellbar. Hier ein Überblick über die verschiedenen Therapeutika:

Therapeutika

Virostatika

Virostatika hemmen die Aktivität, den Aufbau oder die Vermehrung des Virus im menschlichen Körper (z. B. Protease-Inhibitoren, RNA-Polymerase-Inhibitoren).

Neutralisierende monoklonale Antikörper

Monoklonale Antikörper binden Strukturen auf dem Virus oder blockieren Rezeptoren auf menschlichen Zellen, sodass der Viruseintritt verhindert wird, die menschliche Immunantwort nicht überschießt oder die Interaktion von Virus und Immunsystem unterbunden wird.

Antikörper von Genesenen (Rekonvaleszentenplasma)

Die Verabreichung von Serum Genesener oder daraus gereinigter Antikörper gegen SARS-CoV-2 (so genannte Hyperimmunglobuline) an Erkrankte stellt eine passive Immunisierung dar. Diese Antikörper binden und neutralisieren das Virus und unterstützen dadurch das Immunsystem bei der Infektionsbekämpfung.

COVID-19-Erkrankte bilden spezifisch gegen SARS-CoV-2 gerichtete Antikörper, die sich auch noch nach ihrer Rekonvaleszenz (Genesung) u.a. in ihrem Blut befinden. Blutplasma von COVID-19-Genesenen, das diese Antikörper enthält, wird daher unter Beachtung der Blutgruppenkompatibilität COVID-19 schwer erkrankten Personen zur Therapie infundiert. Auch können Antikörper daraus isoliert und konzentriert werden, um spezifische Immunglobuline herzustellen. Diese werden ebenfalls zur COVID-19-Therapie eingesetzt. Voraussetzung für die Plasmaspende ist, dass vormals COVID-19-Erkrankte nachweislich genesen und virusfrei sind sowie ihr Körper spezifische Antikörper in hinreichender Menge gebildet hat.

Um diese Therapie strukturiert zu prüfen und zu zugelassenen Arzneimitteln zu entwickeln, sind klinische Prüfungen zwingend erforderlich.

Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern

Entzündungsreaktionen dämpfende monoklonale Antikörper binden an Oberflächenmoleküle auf Zellen und unterbrechen inter- und intrazelluläre Signalwege, z.B. über den Interleukin-6-Rezeptor. Die im Verlauf von COVID-19 häufig zu verzeichnende, überschießende Immunreaktion soll verhindert oder gedämpft werden.

Mesenchymale Stammzellen

Diese Zellen sind Vorläufer für viele verschiedene Zelltypen im menschlichen Körper. Sie sollen nach einer Transplantation in den schwer an COVID-19-Erkrankten anti-entzündlich wirken und so Lungengewebe schützen und beschädigtes Lungengewebe regenerieren. Ihre Herstellung für die Anwendung am Menschen muss in Deutschland immer mit Herstellungserlaubnis unter Guter Herstellungspraxis (GMP) erfolgen.

Präventive Impfstoffe

Impfstoffe regen die körpereigene Immunabwehr spezifisch an, sodass diese im Falle einer Infektion rasch reagieren und SARS-CoV-2-Viren sowie SARS-CoV-2-infizierte Zellen im Körper bekämpfen kann. Damit soll primär vor der von SARS-CoV-2 ausgelösten Infektionskrankheit geschützt werden. Impfstoffe werden zur aktiven Immunisierung eingesetzt.

Was ist der Unterschied zwischen aktiver und passiver Immunisierung?

Bei einer aktiven Immunisierung wird das Immunsystem zum Beispiel durch die Gabe von Virusantigenen zu einer Immunantwort angeregt, um unter anderem durch die Bildung von Antikörpern eine schützende Immunantwort aufzubauen.

Die Verabreichung von Antikörpern stellt hingegen eine passive Immunisierung dar. Antikörper können zur Prävention oder Therapie eingesetzt werden. Im Unterschied zur aktiven Immunisierung, die auch eine Gedächtnisfunktion des Immunsystems auslöst und somit über einen längeren Zeitraum anhält, ist die Wirkung einer passiven Immunisierung an das Vorhandensein einer ausreichenden Menge der verabreichten spezifischen Immunglobuline gebunden, die keine direkte Gedächtnisfunktion auslösen.

Beispiel SARS-CoV-2

Bei der aktiven Immunisierung aktivieren SARS-CoV-2-spezifische Antigene (in der Regel das virale Spike-Protein oder ein Teil davon) im Impfstoff das Immunsystem, das dann im Falle einer Infektion den Erreger erkennen und eliminieren kann. Bei der passiven Immunisierung werden Antikörper gegen SARS-CoV-2 (spezifische Immunglobuline) gegeben, die an den Erreger binden und für die Eliminierung markieren (bindende Antikörper) oder die Interaktion des Spike-Proteins mit dem Zell-rezeptor-Protein (ACE-2) und damit die Infektion neuer Zellen verhindern können (neutralisierende Antikörper).

Impfstoffe

Was ist der Unterschied zwischen einem präventiven (vorbeugendem) und einem therapeutischen Impfstoff?

Ein präventiver Impfstoff bereitet das Immunsystem auf eine Infektion mit einem Erreger vor und schützt vor der Infektionskrankheit. Falls die Infektionskrankheit nicht verhindert wird, so kann ihr Verlauf abgeschwächt werden. Spezifische Impfstoffe enthalten Antigen(e) oder Erbinformation für den Bauplan des oder der Antigene des Erregers, gegen den geimpft werden soll.

Therapeutische Impfstoffe werden zur Therapie einer (chronischen oder akuten) Infektionskrankheit, aber auch zur Krebs-Immuntherapie eingesetzt. Sie sollen als Ergänzung zu anderen spezifischen Therapien den Krankheitsverlauf abmildern, im besten Fall die Krankheit heilen. Neben der therapeutischen Gabe eines Impfstoffs können auch spezifische Antikörper für eine therapeutische Impfung oder spezifische Immunzellen zur Immuntherapie eingesetzt werden.

Mit welchen Technologien werden humane Virus-Impfstoffe entwickelt?

Es gibt viele verschiedene Ansätze zur Herstellung von Impfstoffen, die auf sogenannten Plattform-Technologien beruhen. Das Prinzip der Plattform-Technologien basiert auf dem Baukastenprinzip, bei dem gleiche Grundstrukturen und Technologien (Plattformen) verwendet werden und nur die Erreger-spezifische Komponente (Antigen oder genetische Information des Antigens) ausgetauscht wird. Dies können gereinigte und inaktivierte Viruspartikel (inaktivierter Ganzvirus-Impfstoff) oder Teile davon sein (Split- oder Subunit-Impfstoffe; Impfstoffe mit gentechnisch hergestelltem Antigen, sogenannte rekombinante Subunit-Impfstoffe; Peptid-Impfstoffe). Diese können mit einem Wirkverstärker, dem Adjuvanz, versetzt sein.

Eine besondere Bedeutung kommt den auf ungefährlicher Erbinformation beruhenden Impfstoffen zu, die die genetische Information mit dem Bauplan des oder der Antigene auf wenige Körperzellen übertragen. Traditionell sind dies die abgeschwächten Virus-Lebendimpfstoffe.

Die modernen Plattformen sind sich vermehrende oder vermehrungsunfähige Vektor-Impfstoffe, DNA- und RNA-Impfstoffe. Auf Basis all dieser Impfstoff-Plattformen gelang es Forschungsteams, binnen Monaten verschiedene Impfstoff-Kandidaten gegen COVID-19 soweit zu entwickeln. Einige werden bereits im Tiermodell und am Menschen erprobt.

RNA/DNA-Impfstoffe

Diese Impfstoffe enthalten Teile der Erbinformation des Virus in Form von RNA bzw. DNA, die den Bauplan für ein oder mehrere Virusproteine bereitstellen. Nach der Impfung wird die RNA oder DNA von einigen wenigen menschlichen Körperzellen aufgenommen.

Die Aufnahme der Impfstoff-RNA bzw. -DNA in die Zellen wird durch Verpackung der Erbinformation in Lipid-Nanopartikel erleichtert. Bei manchen DNA-Impfstoffen wird die Aufnahme in Körperzellen auch durch einen kurzen lokalen und ungefährlichen Stromstoß (Elektroporation) erreicht.

Die Körperzellen nutzen die RNA bzw. die DNA als Vorlage, um das oder die Virusproteine selbst zu produzieren. Da aber nur ein Bestandteil des Virus gebildet wird, ist ausgeschlossen, dass auf diesem Weg komplette vermehrungsfähige Viren entstehen können. Die neu gebildeten, ungefährlichen Virusproteine werden als Antigene bezeichnet, denn sie aktivieren das Immunsystem und erzeugen so die schützende Immunantwort.

Vektor-Impfstoffe

Ein abgeschwächtes (attenuiertes) Virus dient als Transportmittel (Vektor) für einen ungefährlichen Teil der Erbinformation von SARS-CoV-2 in wenige Körperzellen. Vektor-Impfstoffe sind vermehrungsfähig oder nicht vermehrungsfähig und übertragen den Bauplan für ein oder mehrere Antigene. Vektoren können zum Beispiel bestimmte Adeno-Viren, Masernimpf-, Modifiziertes Vaccinia Ankara- oder gentechnisch hergestelltes (rekombinantes) Vesikuläres Stomatitis-Virus (rVSV) sein. Diese Vektor-Impfstoffe lösen keine Erkrankung beim Menschen aus. Ein Vektor-Impfstoff ist beispielsweise der Ebola-Impfstoff Ervebo (rVSV-ZEBOV), der im November 2019 die europäische Zulassung durch die Europäische Kommission erhielt.

Rekombinante Subunit-Impfstoffe

Bei dieser Methode wird die Erbinformation mit dem Bauplan für ein Virusprotein in Bakterien, Hefe oder in Säugerzellen eingebracht, die dann das Virusprotein produzieren. Nach der Reinigung wird das Virusprotein als Antigen im Impfstoff verwendet. Bei manchen Subunit-Impfstoffen wird ein Wirkverstärker (Adjuvanz) zur Verstärkung der Immunantwort hinzugesetzt.

Inaktivierte Ganzvirus-Impfstoffe

Bei dieser Methode werden in Zellkultur infektiöse Viren unter den vorgeschriebenen Sicherheitsbedingungen produziert und anschließend gereinigt. Durch Behandlung mit spezifischen Chemikalien (z.B. Formaldehyd) werden die gereinigten Viruspartikel inaktiviert, so dass sie nicht mehr infektiös sind und somit als Impfstoff (mit oder ohne Wirkverstärker) verwendet werden können.

Wie funktionieren mRNA-Impfstoffe und was sind ihre Vorteile?

RNA-Impfstoffe enthalten die Erbinformation in Form von Boten-RNA (messenger RNA, mRNA), die den Bauplan des Antigens umfasst. Diese Erbinformation wird von Körperzellen als Bauplan genutzt, um das spezifische Antigen in wenigen Körperzellen selbst zu produzieren. Die Zellen präsentieren dieses Antigen Immunzellen, was die gewünschte spezifische Immunantwort auslöst. Bei einem späteren Kontakt der geimpften Person mit SARS-CoV-2 erkennt das Immunsystem das Antigen wieder und kann das Virus bzw. die Infektionskrankheit gezielt bekämpfen.

Vorteile der mRNA-Impfstoffe sind unter anderem die einfache Struktur der RNA und die Möglichkeit, in wenigen Wochen viele Millionen Impfdosen herzustellen.

Wie viele Impfstoffe gegen COVID-19 sind aktuell zugelassen?

Aktuell sind vier Impfstoffe gegen COVID-19 zugelassen, zwei mRNA- und zwei Vektorimpfstoffe. Weitere Impfstoffkandidaten gegen COVID-19 befinden sich in der Zulassung oder in klinischen Prüfungen.

Zu welchem Zeitpunkt soll die zweite Impfung mit dem COVID-19-Impfstoff Comirnaty erfolgen?

Die Produktinformation für den Impfstoff Comirnaty von BioNTech empfiehlt die Gabe der zweiten Dosis drei Wochen nach Verabreichung der ersten Dosis. Die in der klinischen Prüfung ermittelten Daten decken den Zeitraum von 19 bis 42 Tagen für die Zweitimpfung ab. Lässt sich der empfohlene Impfabstand von drei Wochen nicht einhalten, sollte baldmöglichst danach geimpft werden und ein Impfabstand von 42 Tagen nicht überschritten werden.

Wie kommt es zu dem empfohlenen Impfabstand?

Der empfohlene Abstand ergibt sich aus dem Impfschema, welches für den Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in den klinischen Prüfungen angewendet wurde. Hier wird, sofern möglich, ein spezifischer Abstand angegeben. Auch in klinischen Prüfungen kann es jedoch dazu kommen, dass geplante Impfabstände nicht eingehalten werden können. Deshalb werden auch dort bereits spezifische Zeitfenster für die Gabe der zweiten Dosis oder Folgeimpfungen definiert.

In der Fachinformation (Abschnitt 5.1) werden die aufgetretenen Impfintervalle (Zeitfenster für die Folgeimpfungen) sowie die Ergebnisse beschrieben. Bei der Zulassung von Impfstoffen wird der empfohlene Impfabstand, in dem die Impfserie durchgeführt werden soll, in der Fachinformation (Abschnitt 4.2) mit einem spezifischen Abstand (Tag, Woche, Monat) beschrieben. Da es sich um eine Empfehlung handelt, sind Abweichungen möglich.

Die von der Ständigen Impfkommission (STIKO) empfohlenen Impfabstände beziehen sich üblicherweise auf den in Abschnitt 5.1 genannten Zeitraum. Das erlaubt eine gewisse Flexibilität bei der Durchführung der Impfung, da in der Praxis Impftermine nicht immer genau an dem festgelegten Tag durchgeführt werden können.

Dies bedeutet: Die Impfung sollte optimalerweise in dem in 4.2 beschriebenen Zeitabstand erfolgen. Eine zeitliche Verzögerung der Impfung ist aber zum einen durch die Zulassung und zum anderen durch die STIKO-Empfehlung abgedeckt.

Monoklonale Antikörper

Was sind neutralisierende monoklonale Antikörper gegen SARS-CoV-2?

Monoklonale Antikörper gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 sind Proteine (Eiweiße) des Immunsystems, nämlich Immunglobuline, die entwickelt wurden, um spezifisch an definierte Oberflächenstrukturen des Coronavirus SARS-CoV-2 zu binden. Diese Antikörper sind gegen das Oberflächen-Spikeprotein von SARS-CoV-2 gerichtet.

Im Gegensatz zu Hyper-Immunglobulinen, Rekonvaleszentenplasma und Sera umfassen monoklonale Antikörper identische Immunglobulin-Moleküle mit einer einzigen Aminosäuresequenz und einer einzigen Erkennungsdomäne für eine spezifische Struktur (Epitop) eines einzigen spezifischen Zielmoleküls, das Antigen genannt wird. Monoklonale Antikörper-Arzneimittel können auch Kombinationen von einigen wenigen und genau spezifizierten monoklonalen Antikörpern enthalten, was dann in der Arzneimittelzusammensetzung angegeben ist.

Wie wirken die SARS-CoV-2 neutralisierenden monoklonalen Antikörper?

Diese Antikörper wirken durch Bindung an das Spike-Protein auf der Oberfläche des Coronavirus SARS-CoV-2. Auf diese Weise blockieren sie die Bindung der SARS-CoV-2-Viren an die Rezeptoren auf der Oberfläche menschlicher Zellen. In der Folge können die Viren nicht in die Zellen eindringen und diese infizieren. Da sich Viren in Zellen vermehren und von den infizierten Zellen abgegeben werden, ist mit der Neutralisation des Viruseintritts und der Infektion der Zellen auch die Unterbindung der Virusvermehrung (Replikation) verbunden.

Welchen Nutzen verspricht man sich von der Gabe dieser monoklonalen Antikörpern?

Die SARS-CoV-2 neutralisierenden monoklonalen Antikörper können möglicherweise helfen, die Virusmenge in der Patientin bzw. im Patienten zu begrenzen (Reduktion der Viruslast). Es liegen bisher nur begrenzt Informationen über Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung zur Behandlung von COVID-19 vor. Gemäß den Ergebnissen einer klinischen Prüfung wurden Patientinnen und Patienten nach einer Behandlung weniger häufig ins Krankenhaus eingeliefert oder haben eine Notaufnahme aufgesucht. Hinweise auf einen möglichen oder erwartbaren Nutzen der Behandlung beziehen sich auf einen bestimmten Zeitpunkt der Behandlung und die behandelte Patientengruppe.

Welche monoklonalen Antikörper gegen SARS-CoV-2 stehen zur Verfügung?

Der Bundesminister für Gesundheit Jens Spahn hatte angekündigt, dass ab Februar 2021 bestimmte monoklonale Antikörper gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 in Deutschland eingesetzt werden können, sobald sie in Deutschland verfügbar sind. Inzwischen sind dies zum einen die Antikörper Bamlanivimab und Etesevimab, die vom US-Pharmaunternehmen Eli Lilly entwickelt wurden. Zum anderen steht die Kombination Casirivimab/Imdevimab des Schweizer Pharmakonzerns Roche und der US-Firma Regeneron zur Verfügung.

Siehe auch Hinweise zur Behandlung bei immunsupprimierten bzw. immunkompetenten Personen im Kontext neuer SARS-SoV-2-Virusvarianten in FAQ:

Für welche Personen ist die Behandlung von Bamlanivimab, Bamlanivimab/Etesevimab oder Casirivimab/Imdevimab geeignet?

Für welche Personen ist die Behandlung von Bamlanivimab, Bamlanivimab/Etesevimab oder Casirivimab/Imdevimab geeignet?

Die SARS-CoV-2 neutralisierenden monoklonalen Antikörper können unter ärztlicher Verantwortung bei Patientinnen und Patienten, die nachweislich an COVID-19 (Corona) erkrankt sind, noch keinen Sauerstoff zur Behandlung der COVID-19 (Corona) erhalten und die Risikofaktoren für einen schweren Verlauf aufweisen, angewendet werden. Die Behandlung soll innerhalb von drei Tagen nach dem positiven SARS-CoV-2-Test und innerhalb von zehn Tagen nach Auftreten der Symptome erfolgen. Informationen zu den Risikofaktoren finden sich in den Informationen für medizinische Fachkreise zu beziehungsweise in den Patienteninformationen zu Bamlanivimab, Bamlanivimab/Etesevimab und Casirivimab/Imdevimab.

Aufgrund des Auftretens neuer SARS-CoV-2-Varianten hat die Fachgruppe COVRIIN am Robert Koch-Institut den möglichen Einsatz der zur Verfügung stehenden monoklonalen Antikörper konkretisiert. Danach könnte bei immunsupprimierten Patientinnen und Patienten der Einsatz von monoklonalen Antikörpern in Monotherapie (nur ein monoklonaler Antikörper) möglicherweise nicht zur vollständigen Viruselimination führen und die Entstehung sogenannter Escape-Mutationen fördern. Daher sollte bei dieser Patientengruppe die Kombinationstherapie aus zwei monoklonalen Antikörpern bevorzugt werden.

Bei immunkompetenten Patientinnen und Patienten ist eine Monotherapie mit Bamlanivimab weiterhin möglich, sofern es sich nicht um eine Infektion mit einer der SARS-CoV-2-Varianten, B.1.135 (südafrikanische Variante) oder P1 (brasilianische Variante), handelt. Bei unklarem Status sollte die lokale epidemiologische Lage berücksichtigt werden. Aufgrund der vorliegenden Datenlage sowie des potenziell geringeren Risikos von Resistenzentwicklungen sollte eine Kombinationstherapie von Bamlanivimab/Etesevimab gegenüber einer Monotherapie mit Bamlanivimab bevorzugt werden. Hierzu verweist das Paul-Ehrlich-Institut auf die „Gemeinsame Stellungnahme der Fachgruppe COVRIIN, des STAKOB und der DGI zum Einsatz von monoklonalen Antikörpern bei COVID-19“.

Wie werden Bamlanivimab, Bamlanivimab/Etesevimab und Casirivimab/Imdevimab angewendet?

Diese monoklonalen Antikörper werden durch Einmalinfusion in die Vene verabreicht. Die Behandlung sollte unter Bedingungen erfolgen, unter denen eine Behandlung einer Infusionsreaktion/allergischen Reaktion möglich ist.

Die Bamlanivimab-/Etesevimab-Fertigarzneimittel sind klare bis leicht opaleszente und farblose bis leicht gelbliche bzw. bräunliche Lösungen, die frei von sichtbaren Partikeln sind. Bamlanivimab/Etesevimab-Infusionslösung sollte von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen hergestellt und verabreicht werden. Dabei sollte der Inhalt der Durchstechflasche auf Partikel und Verfärbungen geprüft und, sollten Partikel entdeckt werden, die Durchstechflasche verworfen werden. Die Kompatibilität von Bamlanivimab/Etesevimab mit gängigem Infusionsbesteck wurde in einer Studie mit und ohne PES-„In-line“-Filtern gezeigt. Daher wird eine explizite Empfehlung, bei der Infusion PES-Filter zu verwenden, nicht als zwingend notwendig erachtet, zumal die Verwendung von „In-line“-Filtern nach Kenntnis des Paul-Ehrlich-Instituts bei der Infusion von Arzneimitteln, welche monoklonale Antikörper enthalten, in der klinischen Routine als Standard angesehen wird.

Warum können Bamlanivimab, Bamlanivimab/Etesevimab und Casirivimab/Imdevimab in Deutschland eingesetzt werden, obwohl sie in Europa und damit auch in Deutschland bisher keine Zulassung besitzen?

Arzneimittel, die in Deutschland in Verkehr gebracht werden sollen, bedürfen nach dem Arzneimittelrecht grundsätzlich einer Zulassung. In Deutschland ermöglicht die Medizinischer Bedarf Versorgungssicherstellungsverordnung (MedBVSV) eine Ausnahme in der vom Bundestag am 28.03.2020 festgestellten epidemischen Lage von nationaler Tragweite. Dringend in der SARS-CoV-2-Epidemie benötigte Arzneimittel können durch das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) beschafft und in der Versorgung eingesetzt werden. In die Entscheidung des BMG über Beschaffung und Inverkehrbringen wurde die Bewertung des Paul-Ehrlich-Instituts einbezogen. Das Paul-Ehrlich-Institut hat, wie in der Verordnung vorgesehen, bezüglich der o.g. Antikörper festgestellt, dass ihre Qualität gewährleistet ist und ihre Anwendung nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft unter den näher festgelegten Voraussetzungen ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis zur Vorbeugung oder Behandlung von COVID-19 erwarten lassen.

Können Bamlanivimab, Bamlanivimab/Etesevimab und Casirivimab/Imdevimab zur Behandlung von Patientinnen und Patienten eingesetzt werden, die wegen eines schweren COVID-19-Krankheitsverlaufs ins Krankenhaus eingewiesen wurden?

Bei Patientinnen und Patienten, die aufgrund von COVID-19 schon im Krankenhaus behandelt wurden, wurde kein Nutzen einer nachfolgenden Therapie mit Bamlanivimab, Bamlanivimab/Etesevimab bzw. Casirivimab/Imdevimab beobachtet. Daher sollten diese monoklonalen Antikörper nicht bei Patientinnen und Patienten angewendet werden, die

  • aufgrund von schwerem COVID-19-Verlauf hospitalisiert sind;
  • aufgrund von COVID-19 eine Sauerstofftherapie erhalten;
  • COVID-19 bedingt einen zunehmenden Sauerstoffbedarf bei chronischer Sauerstofftherapie aufgrund einer präexistenten Komorbidität aufweisen.

Können Bamlanivimab, Bamlanivimab/Etesevimab und Casirivimab/Imdevimab von niedergelassenen Ärzten/Hausärzten verabreicht werden?

Die Anwendung kann ambulant oder stationär im Krankenhaus oder außerhalb des Krankenhauses (aufsuchende Behandlung) erfolgen. Es kann auch ein Einsatz in Pflegeheimen oder Behindertenheimen in Betracht kommen.

Es muss dabei sichergestellt werden, dass eventuell auftretende schwere allergische Reaktionen und andere Nebenwirkungen schnell von einer Ärztin oder einem Arzt behandelt werden können.

Welche Risiken sind mit der Behandlung mit Bamlanivimab, Bamlanivimab/Etesevimab und Casirivimab/Imdevimab assoziiert?

Die Nebenwirkungen jeder intravenösen Infusion, d.h. die Verabreichung eines Arzneimittels über die Vene, können ein kurzer Injektionsschmerz, Blutungen, blaue Flecken, Schmerzen, Schwellungen und mögliche Infektionen an der Infusionsstelle sein. Die monoklonalen Antikörper können allergische Reaktionen oder infusionsbedingte Reaktionen auslösen.

Die Verträglichkeit von Bamlanivimab, Bamlanivimab/Etesevimab und Casirivimab/Imdevimab wird derzeit in klinischen Prüfungen untersucht. Außer den oben genannten infusionsbedingten Reaktionen wurden bisher keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen identifiziert.

Wohin sollen Verdachtsfälle von potenziellen Nebenwirkungen von Bamlanivimab, Bamlanivimab/Etesevimab und Casirivimab/Imdevimab gemeldet werden?

Verdachtsfallmeldungen zu Nebenwirkungen nimmt das Paul-Ehrlich-Institut online unter www.nebenwirkungen.bund.de entgegen. Angehörige medizinischer Fachkreise können sich bei Fragen direkt an das Paul-Ehrlich-Institut wenden, per E-Mail an cov2mab@pei.de und telefonisch unter +49 (0) 6103 77 8181.

Impfung AstraZeneca

Warum heißt der COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca nun Vaxzevria?

Der COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca hat am 25.03.2021 den dauerhaften Markennamen Vaxzevria erhalten. Diese Umstellung erfolgte durch den Hersteller AstraZeneca und ist markentechnisch üblich. Die Namensumstellung hat keinen Einfluss auf die Zusammensetzung und Qualität des Impfstoffs. Der Impfstoff selbst bleibt derselbe. Die vollständige Umstellung auf den Namen Vaxzevria (z.B. auf den Umverpackungen) wird einige Monate in Anspruch nehmen.

Der ursprüngliche Name des Vektorimpfstoffs von Astra-Zeneca war ChAdOx1. ChAd steht dabei für das Schimpansen-Adenovirus, das als Vektor dient. Ox ist die Abkürzung für Universität Oxford, die den Impfstoff anfangs entwickelte. Im Frühjahr 2020 ging die Universität Oxford eine Partnerschaft mit dem Hersteller AstraZeneca zur Entwicklung dieses COVID-19-Impfstoffprodukts ein. AstraZeneca bezeichnete den Impfstoff entsprechend seiner internen Namenskonventionen für in Entwicklung befindliche Impfstoffe als AZD1222. Zugelassen wurde der Impfstoff unter der Bezeichnung COVID-19 Vaccine AstraZeneca.

Können diejenigen, die bisher nur die Erstimpfung mit dem COVID-19-Impfstoff Vaxzevria von AstraZeneca erhalten haben, jetzt mit einem anderen Impfstoff geimpft werden?

Das hängt vom Alter ab.

Personen im Alter ab 60 Jahren können auch die zweite Impfung mit Vaxzevria erhalten.

Für Personen unter 60 Jahren, die bei der Erstimpfung eine Dosis des COVID-19-Impfstoffs Vaxzevria von AstraZeneca erhalten haben, empfiehlt die STIKO derzeit für die zweite Impfstoffdosis einen mRNA-Impfstoff zwölf Wochen nach der Erstimpfung.

Weitere Informationen

Vier zugelassene COVID-19-Impfstoffe: sicher & wirksam Stand: 10.06.2021 Quelle: Paul-Ehrlich-Institut

Worauf müssen diejenigen achten, die mit dem COVID-19-Impfstoff Vaxzevria von AstraZeneca geimpft worden sind?

Wer vier bis 16 Tage nach einer Impfung mit COVID-19-Impfstoff Vaxzevria von AstraZeneca anhaltende Kopfschmerzen entwickelt oder punktförmige Hautblutungen bei sich entdeckt, sollte sich bitte dringend in ärztliche Behandlung begeben. Das ist aus Gründen der Risikovorsorge wichtig, denn es könnte sich um eine sehr seltene schwerwiegende Nebenwirkung handeln. Alle mit Vaxzevria Geimpften sollen auf mögliche Anzeichen dieser Nebenwirkung achten, auch wenn die Wahrscheinlichkeit des Auftretens sehr gering ist.

Warum wurde das Impfen mit dem COVID-19-Impfstoff Vaxzevria von AstraZeneca im März 2021 kurzfristig ausgesetzt?

Die Impfung mit Vaxzevria wurde vom 15.03.2021 bis zum 19.03.2021 ausgesetzt, weil das Paul-Ehrlich-Institut bei der kontinuierlichen Kontrolle der Arzneimittelsicherheit in zeitlichem Zusammenhang mit der Vaxzevria-Impfung eine spezielle Form von Hirnvenenthrombosen (Sinusvenenthrombose, SVT) in Verbindung mit einem Mangel an Blutplättchen (Thrombozytopenie) und Blutungen beobachtet hatte. Diese Reaktionen traten sehr selten, aber statistisch häufiger auf, als die Hintergrundinzidenz ohne Impfung erwarten ließ. Die regelmäßigen Sicherheitsberichte zur Verträglichkeit der COVID-19-Impfstoffe geben Aufschluss über die Zahl der an das Paul-Ehrlich-Institut gemeldeten Fälle von SVT nach Impfung mit Vaxzevria.

Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) bei der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) hat diese Meldungen, auch aus anderen EU-Mitgliedstaaten zum Anlass für eine EU-weite Sicherheitsbewertung genommen und im Ergebnis das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis von Vaxzevria bestätigt. Als Warnhinweis zur Risikominimierung wurde in die Fach- und Gebrauchsinformation aufgenommen, dass in sehr seltenen Fällen spezielle Thrombosen im Zeitraum bis zu 16 Tagen nach Impfung gefunden werden.

Die Ständige Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut hat im Anschluss die Impfempfehlungen für die Impfungen mit Vaxzevria angepasst.

Warum hatte das Paul-Ehrlich-Institut die Aussetzung empfohlen?

Bis zum 15.03.2021 hatte das Paul-Ehrlich-Institut sieben Meldungen erhalten, in denen in zeitlichem Zusammenhang mit einer Impfung mit dem COVID-19-Impfstoff Vaxzevria von AstraZeneca eine spezielle Form von schwerwiegenden Hirnvenenthrombosen in Verbindung mit einem Mangel an Blutplättchen (Thrombozytopenie) und Blutungen festgestellt worden war. Dabei handelt es sich um eine sehr schwere Krankheit, die schwer zu behandeln ist.

Von den sieben betroffenen Personen waren zu diesem Zeitpunkt drei Personen verstorben, sechs der betroffenen Personen hatten eine besondere Form von Hirnvenenthrombosen, nämlich eine Sinusvenenthrombose. Diese sechs Personen waren Frauen jüngeren bis mittleren Alters (20 bis 50 Jahre). Ein weiterer Fall mit Hirnblutungen bei Mangel an Blutplättchen und Thrombosen war medizinisch sehr vergleichbar. Alle Fälle traten zwischen vier und 16 Tagen nach der Impfung mit dem COVID-19-Impfstoff Vaxzevria von AstraZeneca auf.

Die Anzahl dieser Fälle nach Vaxzevria-Impfung war bezogen auf die Anzahl geimpfter Personen statistisch signifikant höher als die Anzahl von Hirnvenenthrombosen, die normalerweise in der entsprechenden Anzahl von Personen in der Bevölkerung ohne Impfung auftreten. Zu dieser Erkenntnis führte eine sogenannte Observed-versus-Expected-Analyse, bei der die Anzahl der ohne Impfung erwarteten Fälle in einem Zeitfenster von 14 Tagen der Anzahl der gemeldeten Fälle nach etwa 1,6 Millionen Vaxzevria-Impfungen in Deutschland gegenübergestellt wurde. Etwa ein Fall wäre zu erwarten gewesen, sieben Fälle waren gemeldet worden.

Neben den Expertinnen und Experten des Paul-Ehrlich-Instituts wurden weitere Experten für Thrombosen, Hämatologie sowie ein Adenovirus-Spezialist in die Analyse der gemeldeten Fälle einbezogen. Alle Expertinnen und Experten waren einstimmig der Meinung, dass hier ein Muster zu erkennen ist und ein Zusammenhang der gemeldeten o.g. Erkrankungen mit der Vaxzevria-Impfung plausibel sei.

Vor dem Hintergrund aller Erkenntnisse und Diskussionen hat das Paul-Ehrlich-Institut vorgeschlagen, die Impfung mit dem COVID-19-Impfstoff Vaxzevria von AstraZeneca in Deutschland vorsorglich auszusetzen, um die Fälle weiter zu analysieren. Das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) ist diesem Vorschlag gefolgt.

Warum wurde die Impfung mit Vaxzevria von AstraZeneca in Deutschland wieder aufgenommen?

Nachdem das Risikosignal einer speziellen Form von schwerwiegenden Hirnvenenthrombosen in Verbindung mit einem Mangel an Blutplättchen (Thrombozytopenie) und Blutungen erkannt worden war, fand eine Sicherheitsbewertung durch den Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) bei der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) statt. Die Expertengruppe bestätigte das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis von Vaxzevria. Als Warnhinweis zur Risikominimierung wurde in die Fach- und Gebrauchsinformation aufgenommen, dass in sehr seltenen Fällen spezielle Thrombosen im Zeitraum bis zu 16 Tagen nach Impfung gefunden werden. Aufgrund der positiven Sicherheitsbewertung der EMA wurde in Deutschland die Impfung mit Vaxzevria am 19.03.2021 wieder aufgenommen. Impfwillige werden in der Impfaufklärung über das neu erkannte Risiko informiert.

Am Freitag, den 12.03.2021, wurde die Impfung mit dem COVID-19-Impfstoff Vaxzevria von AstraZeneca noch nicht ausgesetzt, vom 15.03.2021 bis zum 19.03.2021 aber schon. Was hatte sich seit dem Freitag geändert?

Am Freitag, dem 12.03.2021, lag die Häufigkeit der aufgetretenen Hirnvenenthrombose innerhalb der geimpften Personen in einem Bereich, wie man ihn auch in der nicht geimpften Bevölkerung erwarten würde. Ein wichtiges Werkzeug in der Pharmakovigilanz – der Arzneimittelsicherheit – ist die Prüfung, ob eine vermutete Nebenwirkung häufiger innerhalb der geimpften Personengruppen auftritt als bei nicht Geimpften (sogenannte Observed-versus- Expected-Analyse). Liegt die Häufigkeit eines Ereignisses innerhalb der erwarteten Häufigkeit, spricht dies eher für ein zufälliges Auftreten in zeitlichem Zusammenhang mit der Impfung. Tritt die beobachtete unerwünschte Reaktion jedoch statistisch häufiger in der Gruppe der geimpften Personen auf, ist dies ein Risikosignal, also ein Hinweis auf einen möglicherweise ursächlichen Zusammenhang mit der Impfung.

Am Montag, dem 15.03.2021, wurden weitere Fälle von Hirnvenenthrombosen nach Impfung mit dem COVID-19-Impfstoff Vaxzevria von AstraZeneca gemeldet. Durch die zusätzlichen Fälle lag am Montag die Zahl der beobachteten Fälle deutlich oberhalb der zu erwartenden Anzahl. Das Paul-Ehrlich-Institut hat nach Konsultation weiterer externer Expertinnen und Experten in der Gesamtschau der vorliegenden Fakten am Montagmittag eine vorläufige Aussetzung der Impfungen mit dem COVID-19-Impfstoff Vaxzevria von AstraZeneca empfohlen. Dem ist das Bundesgesundheitsministerium (BMG) gefolgt.

Bei Anti-Baby-Pillen kann es doch auch zu Thrombosen kommen. Warum gab es dann die Aufregung um den COVID-19-Impfstoff Vaxzevria von AstraZeneca?

Es ist richtig, dass für Anti-Baby-Pillen Thrombosen, auch mit tödlichem Verlauf, als sehr seltene Nebenwirkung bekannt sind. Sie sind in der Patienteninformation aufgeführt. Die Anti-Baby-Pille ist verschreibungspflichtig. Jede Frau muss von der verordnenden Ärztin bzw. von dem verordnenden Arzt über dieses Risiko aufgeklärt werden.

Bis zu den Meldungen über das Auftreten der sehr seltenen Hirnvenenthrombosen im Zusammenhang mit der Impfung gegen COVID-19 mit dem Impfstoff Vaxzevria von AstraZeneca war das Risiko nicht bekannt. Entsprechend konnte keine Aufklärung über dieses Risiko erfolgen. Inzwischen ist im Abschnitt 4.8. in der Produktinformation für Vaxzevria ein Hinweis auf die sehr seltene Nebenwirkung einer Sinusvenenthrombose mit begleitendem Blutplättchenmangel ergänzt worden. Die Ständige Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut hat die Impfempfehlung entsprechend der Erkenntnisse angepasst. Damit können impfende Ärztinnen und Ärzte im Aufklärungsgespräch auf mögliche Risiken und Alternativen hinweisen.

Sicherheit und Wirksamkeit (Stand 07.06.2021)

Wer ist für die Bewertung und Überwachung der Impfstoffe (Impfstoffsicherheit) zuständig?

Für die Zulassung von Impfstoffen, d.h. die Bewertung der Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit sowie die Pharmakovigilanz (Arzneimittelsicherheit) nach der Zulassung ist in Deutschland das Paul-Ehrlich-Institut zuständig.

Die Ständige Impfkommission (STIKO), angesiedelt am Robert-Koch-Institut (RKI), erstellt auf der Grundlage der Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit der jeweiligen zugelassenen Impfstoffe die Impfempfehlungen, sodass Impfstoffe optimal eingesetzt werden können. Hierfür bezieht die STIKO die Bewertungen des Paul-Ehrlich-Institut zur Sicherheit von Impfstoffen mit ein.

Die Expertise zur Beurteilung von individuell auftretenden unerwünschten Reaktionen nach Impfungen liegt beim Paul-Ehrlich-Institut. Nach der Zulassung eines Impfstoffs werden kontinuierlich alle Meldungen mit Verdacht auf eine Nebenwirkung bzw. Impfkomplikation erfasst und bewertet. Das Paul-Ehrlich-Institut veröffentlicht wöchentlich Sicherheitsberichte zu den gemeldeten Verdachtsfällen in Deutschland nach der Impfung gegen COVID-19.

Spezifische Fragen über den Sicherheitsbericht hinaus beantwortet das Paul-Ehrlich-Institut unter pharmakovigilanz1@pei.de.

Weitere Informationen

Sicherheitsberichte

An wie vielen Personen wurden die COVID-19-Impfstoffe vor der Zulassung in Europa getestet?

Für die bisher in Europa zugelassenen COVID-19-mRNA-Impfstoffe Comirnaty und COVID-19 Vaccine Moderna lagen zum Zeitpunkt der Zulassung Daten zur Wirksamkeit von etwa 14.000 bis 18.000 mit dem jeweiligen Impfstoff Geimpften aus den Phase-2/3-Studien vor. Insgesamt nahmen pro Impfstoffprodukt an der pivotalen (entscheidenden) klinischen Prüfung mehr als 30.000 Probandinnen und Probanden teil.

Für den Vektorimpfstoff Vaxzevria (COVID-19 Vaccine AstraZeneca) lagen zum Zeitpunkt der Zulassung Daten zur Wirksamkeit von etwa 6.000 Geimpften (etwa 12.000 Studienteilnehmenden) aus den Phase-2/3-Studien vor.

Für den Vektorimpfstoff COVID-19 Vaccine Janssen lagen zum Zeitpunkt der Zulassung Daten zur Wirksamkeit von etwa 19.000 Geimpften (etwa 39.000 Studienteilnehmenden) vor.

Für die Analyse zur Sicherheit nach Impfung sind für alle zugelassenen Impfstoffe Daten von mehr als 20.000 Studienteilnehmern (darunter mindestens 8.000 vollständig Geimpfte) bis zum Zeitpunkt von etwa zwei Monaten nach der letzten Dosis ausgewertet worden.

Wie wird die Wirksamkeit eines COVID-19-Impfstoffs ermittelt?

Bei der zulassungsrelevanten klinischen Prüfung zur Sicherheit und Wirksamkeit eines COVID-19-Impfstoffkandidaten, normalerweise Phase 3 oder 2/3, werden die Studienteilnehmenden zufällig (randomisiert) einer von zwei Gruppen zugeordnet. Die eine Gruppe wird mit dem Impfstoffkandidaten geimpft (sog. Verumgruppe), der Kontrollgruppe wird ein Placebo oder ein anderer Impfstoff verabreicht. Dabei wird darauf geachtet, dass beide Gruppen vergleichbar zusammengesetzt sind (z. B. im Hinblick auf Alter, Geschlecht etc.) und ein vergleichbares SARS-CoV-2-Infektionsrisiko besteht. Das Auftreten einer laborbestätigten symptomatischen SARS-CoV-2-Infektion, also einer COVID-19-Erkrankung, ab einem bestimmten Zeitpunkt nach Impfung wird dann in beiden Gruppen aktiv erfasst und die Häufigkeit wird verglichen. Eine daraus berechnete Wirksamkeit von z.B. 90 Prozent bedeutet, dass die Zahl der innerhalb einer bestimmten Zeit in der geimpften Gruppe aufgetretenen COVID-19-Erkrankungen im Vergleich zu einer nichtgeimpften Kontrollgruppe um 90 Prozent reduziert waren (z.B. n = 10 vs. 100 Erkrankungen bei gleich großen Gruppen).

Wie hoch ist die Wirksamkeit der COVID-19-Impfstoffe?

Zum Zeitpunkt der Zulassung wurde für Comirnaty anhand von 170 mindestens sieben Tage nach der zweiten Impfung laborbestätigten symptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen (8 in der Impfstoff-Gruppe, 162 in der Placebogruppe) eine Wirksamkeit von 95 Prozent (95 %-Konfidenzintervall: 90,0 – 97,9 %) gegen eine COVID-19-Erkrankung errechnet. Zum Zeitpunkt der Zulassung wurde für COVID-19 Vaccine Moderna anhand von 196 mindestens 14 Tage nach der zweiten Impfung laborbestätigten symptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen (11 in der Impfstoff-Gruppe, 185 in der Placebogruppe) eine Wirksamkeit von 94 Prozent (95 %-Konfidenzintervall: 89,3 – 96,8%) gegen eine COVID-19-Erkrankung errechnet.

Die Wirksamkeit der mRNA-Impfstoffe war in allen Altersgruppen vergleichbar, allerdings war die Gruppe der über 75-Jährigen in beiden Phase-3-Studien klein (4,4 % aller Studienteilnehmenden ≥ 16 bzw. 18 Jahren). Auch gab es in Subgruppenanalysen keine Hinweise auf Unterschiede in der Wirksamkeit bezüglich Geschlecht oder Zugehörigkeit zu einer ethnischen Gruppe.

Für den Vektorimpfstoff von AstraZeneca (Vaxzevria; COVID-19 Vaccine AstraZeneca) wurde im Rahmen der Zulassung anhand von 218 mindestens 15 Tage nach der zweiten Impfung laborbestätigten symptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen unter allen Teilnehmern ≥ 18 Jahre aus vier Studien (64 in allen Impfstoff-Gruppen, 154 in den mit einem Meningokokken-Impfstoff oder Placebo geimpften Kontrollgruppen) eine Wirksamkeit von 59 Prozent (95 %-Konfidenzintervall: 45,8 – 69,7 %) gegen eine COVID-19-Erkrankung errechnet. Der Zeitabstand zwischen beiden Impfungen mit der vollen Dosis betrug in den ausgewerteten Gruppen vier bis 12 Wochen.

Zwei Beobachtungsstudien aus England und Schottland belegten inzwischen eine gute Schutzwirkung von Vaxzevria (COVID-19 Vaccine AstraZeneca) auch bei älteren Personen bereits nach der ersten Impfung: In der Gruppe der über 80-Jährigen zeigte sich vier Wochen nach der ersten Impfung eine Schutzwirkung von 60 (95%-KI: 41-73) Prozent gegen eine COVID-19-Erkrankung, sowie von 83 (95%-KI: 72-89) Prozent gegen eine mit COVID-19 verbundene Krankenhauseinweisung.

Für den zweiten in der EU zugelassenen vektorbasierten Impfstoff (COVID-19 Vaccine Janssen) wurde anhand von 464 mindestens vierzehn Tage nach der Impfung laborbestätigten symptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen unter allen Teilnehmern ≥ 18 Jahre (116 in der Impfstoff-Gruppe, 348 in der Placebogruppe) eine Wirksamkeit von 67 Prozent (95 %-Konfidenzintervall: 59,0 – 73,4 %) gegen eine COVID-19-Erkrankung errechnet. Die Wirksamkeit war in allen Altersgruppen vergleichbar, allerdings war die Anzahl der in der Phase-3-Studie eingeschlossenen über 75-jährigen Probanden gering (3,8%).

Weitere Informationen

Beobachtungsstudien in Großbritannien:

  • Vasileiou et al. Interim findings from first-dose mass COVID-19 vaccination roll-out and COVID-19 hospital admissions in Scotland: a national prospective cohort study. Lancet. 2021 May 1;397(10285):1646-1657
  • Bernal et al. Early effectiveness of COVID-19 vaccination with BNT162b2 mRNA vaccine and ChAdOx1 adenovirus vector vaccine on symptomatic disease, hospitalisations and mortality in older adults in England
    Text

Sind bei der Prüfung Sicherheitsschritte ausgelassen worden, um die Zulassung zu beschleunigen?

Für die Zulassung von Comirnaty und COVID-19 Vaccine Moderna wurden alle für eine Bewertung der Sicherheit der Impfstoffe relevanten Untersuchungen durchgeführt. Bei Vaxzevria (COVID-19 Vaccine AstraZeneca) waren tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität zum Zeitpunkt der Zulassung noch nicht abgeschlossen. Eine vorläufige Studie zur Reproduktionstoxizität in Mäusen zeigte keine Toxizität. Langzeit-Daten zur Impfstoffsicherheit werden in weitergehenden klinischen Prüfungen erhoben, was eine der Auflagen zu den bedingten Zulassungen ist (s.u.). Die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit jedes einzelnen Impfstoffprodukts muss sichergestellt sein, bevor ein Impfstoffprodukt eine Zulassung erhalten kann.

Die aktuellen Zulassungen für Comirnaty, COVID-19 Vaccine Moderna, Vaxzevria (COVID-19 Vaccine AstraZeneca) und COVID-19 Vaccine Janssen sind bedingte Zulassungen mit Auflagen. Das bedeutet, dass zu bestimmten Terminen nach der Zulassung weitere Daten (z.B. in Bezug auf die Nachbeobachtung der Geimpften) durch den Zulassungsinhaber vorgelegt werden müssen. Der Ausschuss für Humanarzneimittel CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) hat klare Kriterien formuliert, welche Bedingungen erfüllt sein müssen, damit ein COVID-19-Impfstoff eine Zulassung erhalten kann. Dazu gehören insbesondere eine klinische Wirksamkeit von deutlich über 50 Prozent mit einem unteren Limit des Konfidenzintervalls von 20 bis 30, die Sicherheit über mindestens 6 Wochen nach erfolgter Impfung sowie die Nachbeobachtung (Follow-up) von Sicherheit und Wirksamkeit nach der Zulassung.

Sind die COVID-19-Impfstoffe sicher, obwohl die Entwicklung so schnell ging?

Die kurze Entwicklungszeit für die aktuellen COVID-19-Impfstoffkandidaten ist durch eine Reihe von Faktoren erreicht worden:

  • Kenntnis des potenziell schützenden Antigens aus Vorarbeiten zu Impfstoffen für SARS-CoV von 2002/2003 und MERS-CoV
  • Anwendung und Weiterentwicklung neuer Impfstofftechnologien
  • Durchführung einiger sonst präklinisch durchgeführter Untersuchungen parallel zu klinischen Prüfungen
  • Durchführung überlappender Phase 1/2- und Phase 2/3-Prüfungen
  • Regulatorische Anleitung durch intensive, auch mehrfache wissenschaftliche Beratung (Scientific Advice)
  • Rolling Review beim Paul-Ehrlich-Institut und bei der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA)
  • Hohe Fokussierung und großzügige finanzielle Unterstützung durch Bundesregierung, Europäische Kommission und weltweit agierende Stiftungen, auch um den Beginn der Großherstellungen im Vorfeld der Zulassung zu ermöglichen
  • Weltweite Zusammenarbeit z.B. auf Ebene der WHO und der Internationalen Koalition der Arzneimittelbehörden (International Coalition of Medicines Regulatory Agencies, ICMRA)
  • Für die Zulassung der COVID-19-Impfstoffe wurden Daten von 20.000 bis knapp 40.000 Studienteilnehmenden ausgewertet. Dadurch wurden umfassende Informationen über die Sicherheit und Wirksamkeit der Impfstoffe gewonnen.

Informationen zur Sicherheit bzw. Verträglichkeit lagen zum Zeitpunkt der Zulassung von Comirnaty, COVID-19 Vaccine Moderna, Vaxzevria (COVID-19 Vaccine AstraZeneca) und COVID-19 Vaccine Janssen über einen Zeitraum von mindestens zwei Monaten nach der zweiten Impfung vor.

Mit der Zulassung endet die Nachbeobachtung der Studienteilnehmerinnen und Studienteilnehmer nicht. Sie werden über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren im Rahmen der weiter geführten pivotalen klinischen Prüfungen aktiv beobachtet. Dies geschieht u.a. auch, um die Dauer der Wirksamkeit der Impfung beurteilen zu können.

Generell gilt aber für COVID-19-Impfstoffe wie für alle anderen neuen Impfstoffe und therapeutischen Arzneimittel, dass zum Zeitpunkt der Zulassung nicht alle potenziellen oder sehr seltenen Nebenwirkungen erfasst sein können. Aus diesem Grund werden Impfstoffe wie andere neue Arzneimittel auch nach der Zulassung im Hinblick auf ihre Sicherheit überprüft. Ein Bestandteil dieser Nachbeobachtung (Surveillance) ist beispielsweise die Analyse der spontanen Meldungen von Verdachtsfällen von Nebenwirkungen oder Impfkomplikationen. Bei den pandemischen Impfstoffen gegen COVID-19 werden noch weitere, auch aktive Sicherheitsstudien durchgeführt.

Sind ab der Zulassung alle Nebenwirkungen der Impfstoffe gegen COVID-19 bekannt?

Die Erfahrungen mit vielen Impfstoffen über viele Jahre haben gezeigt, dass die meisten Nebenwirkungen kurze Zeit nach der Impfung auftreten. Aufgrund der großen Anzahl von Studienteilnehmerinnen und Studienteilnehmern in den klinischen Prüfungen der COVID-19-Impfstoffe (> 10.000 Geimpfte) ist davon auszugehen, dass auch seltene Nebenwirkungen im Beobachtungszeitraum der klinischen Prüfungen hätten erkannt werden können. Die Arzneimittel werden aber auch nach der Zulassung weiter aktiv überwacht, sodass hier immer mehr Erkenntnisse auch zur Langzeitsicherheit in den unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen gewonnen werden.

Wie hoch ist die Gefahr der Integration von mRNA-Impfstoffen ins Genom?

Es besteht kein erkennbares Risiko der Integration der mRNA ins menschliche Genom. Das aus DNA bestehende Genom befindet sich im Zellkern, wohin die mRNA normalerweise nicht gelangt. Zudem müsste die mRNA in der Zelle zunächst in DNA umgeschrieben werden, da RNA selbst nicht in das aus DNA bestehende menschliche Genom integrieren kann. Dies wäre nur bei gleichzeitiger Anwesenheit von bestimmten Eiweißen von Viren möglich, die die Impfstoff-mRNA in DNA umschreiben, diese DNA dann in den Zellkern transportieren und dort wiederum mittels eines Eiweißes eines Virus in das Genom integrieren könnten. Dies ist eine äußerst unwahrscheinliche und bisher nicht beobachtete Abfolge von Reaktionen. Darüber hinaus ist die mRNA im Impfling nur vorübergehend in den Zellen vorhanden, bevor sie intrazellulär abgebaut wird.

Warum enthalten die zugelassenen mRNA-Impfstoffe Lipidnanopartikel?

Die bisher zugelassenen mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 – Comirnaty und COVID-19 Vaccine Moderna – enthalten Lipidpartikel, in die die mRNA verpackt ist. Diese werden aufgrund ihrer Größe (< 100 nm) auch als Lipidnanopartikel (LNP) bezeichnet. Bei dem Begriff "Partikel" ist aber zu bedenken, dass es sich hier nicht um nicht abbaubare Feststoffpartikel (Metalle, Kunststoffe etc.) handelt, sondern um Fettkügelchen, die ähnlich wie biologische Zellmembranen aus einer Phospholipidschicht aufgebaut sind. Sie fungieren als Träger und schützen die ansonsten instabile mRNA. Vor allem aber sorgen sie dafür, dass die mRNA nach Impfung in die Zellen (vor allem rund um die Injektionsstelle) aufgenommen und innerhalb der Zelle dort, wo die mRNA abgelesen werden soll, auch wieder freigesetzt wird.

Was wissen wir über die Sicherheit der Lipidnanopartikel in mRNA-Impfstoffen?

Die Lipidnanopartikel (LNP) ähneln den sogenannten Liposomen (Fettkörperchen), die als Träger für Arzneistoffe in der Medizin schon seit über 20 Jahren eingesetzt werden (z.B. Myocet liposomal, Caelyx pegylated liposomal, DaunoXome, AmBisome). In einem weiteren zugelassenen Arzneimittel sind therapeutische RNA-Moleküle in sehr ähnlichen LNP verpackt (Onpattro). Bei diesen Arzneimitteln werden im Vergleich zur Impfung deutlich höhere Lipidmengen intravenös verabreicht. Auch gab es bereits zugelassene Impfstoffe mit ähnlichem Aufbau, sogenannte virosomale Impfstoffe, z.B. Epaxal gegen Hepatitis A oder Inflexal gegen Influenza. Virosomen sind ebenfalls Phospholipidvesikel, die auf der Oberfläche virale Hüllproteine tragen. Über diese Impfstoffe liegen viele Jahre Erfahrung mit einem guten Sicherheitsprofil vor. Sie befinden sich derzeit nicht mehr auf dem Markt, was jedoch nicht auf Sicherheitsbedenken beruht.

Die Struktur der LNP bilden – wie in biologischen Membranen auch – Phospholipide mit darin eingelagertem Cholesterin. Die verschiedenen LNP enthalten darüber hinaus weitere Lipidbestandteile, die spezielle Eigenschaften vermitteln. Da alle Lipide mit körpereigenen Lipiden identisch bzw. ihnen sehr ähnlich sind, gelten LNP als "biologisch abbaubar", d.h., es ist davon auszugehen, dass sie im Körper ähnlich wie Nahrungslipide enzymatisch abgebaut werden und weitgehend in den körpereigenen Fettstoffwechsel eingehen.

Die mögliche Toxizität jeder dieser neuartigen Impfstoffzubereitungen wurde vor der Zulassung in präklinischen Toxizitätstests geprüft.

Gibt es Hinweise auf die Entstehung einer Impfstoff-assoziierten verstärkten COVID-19 Erkrankung (Vaccine associated enhanced disease, VAED)?

Aus klinischen Prüfungen mit mRNA-Impfstoffen gibt es keinerlei Hinweise auf eine verstärkte COVID-19-Erkrankung bei geimpften Personen. Auch haben Studien an Tieren unterschiedlicher Spezies, die nach Impfung mit SARS-CoV-2 infiziert wurden, keine Anzeichen eines VAED gezeigt.

Die Sorge eines potenziellen VAED basiert auf tierexperimentellen Daten anderer Beta-Coronaviren, bei denen nach Impfung mit anderen (Nicht-mRNA-) Impfstoffen und nachfolgender Infektion mit SARS- oder MERS-Viren anormale (pathologische) Immunphänomene gesehen wurden, ohne dass aber eine Erkrankung der Tiere mit SARS oder MERS festgestellt wurde. Außerdem wurde in den 1960er Jahren bei kleinen Kindern, die mit einem inaktivierten Impfstoff gegen das humane respiratorische Synzytial-Virus (RSV) geimpft worden waren, eine verstärkte RSV-Erkrankung mit Entzündungszeichen gesehen.

Außerdem wurde in vielen COVID-19-Impfstoffen das Antigen so optimiert, dass es einer theoretisch möglichen VAED entgegenwirkt (optimierte Spikeproteinvariante in der stabilisierten Präfusionskonformation).

Sind Mikro-/Nanochips in Impfstoffen enthalten?

Gibt es Hinweise darauf, dass die neu zugelassenen COVID-19-Impfstoffe Autoimmunerkrankungen auslösen?

Nein. In den umfangreichen klinischen Prüfungen, die vor der Zulassung der Impfstoffe durchgeführt wurden, gibt es keine Hinweise auf das Auftreten von Autoimmunerkrankungen. Gleichwohl wird diesem theoretischen Risiko auch nach der Zulassung im Rahmen der Pharmakovigilanz besondere Aufmerksamkeit geschenkt.

Wie wird die Sicherheit der Impfstoffe nach der Zulassung überwacht?

Zum Zeitpunkt der ersten Zulassung sind die Kenntnisse über die Sicherheit der COVID-19-Impfstoffe naturgemäß nicht vollständig, weil sowohl die Dauer der Nachbeobachtung als auch die Anzahl Geimpfter in klinischen Prüfungen begrenzt sind. Möglicherweise konnten nicht alle seltenen oder sehr seltene unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Impfstoffgabe in klinischen Studien erkannt werden. Sie sind für die Gesamtbewertung eines neuen Impfstoffs aber von großer Bedeutung. Neue Erkenntnisse über die Sicherheit von Impfstoffen, insbesondere was sehr seltene Ereignisse angeht, können sich generell noch lange Zeit nach der Zulassung ergeben – bei allen Impfstoffen. Daher hört die Beobachtung der Impfstoffe durch die Expertinnen und Experten der Arzneimittelsicherheit – der Pharmakovigilanz – auch nach der Zulassung nie auf.

Zu den Routinemaßnahmen der Pharmakovigilanz nach der Zulassung gehören die Erfassung und Bewertung der Verdachtsfallmeldungen von Impfnebenwirkungen bzw. Impfkomplikationen. Die Meldungen werden zentral sowohl beim Paul-Ehrlich-Institut als auch in der europäischen Datenbank EudraVigilance für ganz Europa erfasst und ausgewertet. Der Zulassungsinhaber muss darüber regelmäßig Sicherheitsberichte erstellen, die von den Zulassungsbehörden in der Europäischen Union gemeinsam bewertet werden. Als Teil der Zulassung hat der Zulassungsinhaber sogenannte Risiko-Management-Pläne vorzulegen, in denen zusammengefasst wird, was über die Sicherheit der Impfstoffe bekannt und was noch nicht bekannt ist. Außerdem hat er genau zu beschreiben, mit welchen Maßnahmen – beispielsweise durch weitere Studien nach der Zulassung – und in welcher Zeit die noch vorhandenen Wissenslücken geschlossen werden. Bei diesen Wissenslücken kann es sich z.B. um die Sicherheit in bestimmten Personengruppen handeln, die nicht ausreichend in klinischen Prüfungen vertreten waren.

Bei COVID-19-Impfstoffen werden zudem auch von Seiten des Paul-Ehrlich-Instituts weitere zusätzliche Studien durchgeführt. Dazu gehört unter anderem eine Studie unter Verwendung der Smartphone-App SafeVac 2.0, mit deren Hilfe die Verträglichkeit der einzelnen COVID-19-Impfstoffprodukte weiter untersucht werden soll. Die Teilnahme durch Verwendung der App ist freiwillig.

Wann beginnt der Impfschutz mit den zugelassenen COVID-19-Impfstoffen?

In den klinischen Prüfungen zur Zulassung der jeweiligen Impfstoffe wurde der vollständige Impfschutz gegenüber einer COVID-19-Erkrankung sieben bis fünfzehn Tage nach der zweiten Impfung bzw. zwei Wochen nach der einmaligen Impfung mit COVID-19 Vaccine Janssen festgestellt. Ein gewisser Schutz vor COVID-19 war jedoch bei allen Impfstoffen schon nach der ersten Impfung zu verzeichnen.

Welche Impfreaktionen können nach der Impfung mit den zugelassenen COVID-19-Impfstoffen auftreten?

Nach der Impfung mit den zugelassenen COVID-19-Impfstoffen kann es als Ausdruck der Auseinandersetzung des Körpers mit dem Impfstoff zu Lokal- und Allgemeinreaktionen kommen. Diese Reaktionen treten meist innerhalb von zwei Tagen nach der Impfung auf und halten selten länger als einen bis zwei Tage an. Aufgrund unterschiedlicher Studiendesigns ist ein direkter Vergleich der in klinischen Prüfungen ermittelten Häufigkeiten von Reaktionen nur schwer möglich ist. Daher werden die Beobachtungen für alle zugelassenen Impfstoffe getrennt dargestellt.

In den klinischen Studien zur Zulassung von Comirnaty wurden bei den Geimpften (> 16 Jahre) sehr häufig Schmerzen an der Einstichstelle (> 80 % der Geimpften), Abgeschlagenheit (> 60 %), Kopfschmerzen (> 50 %), Muskelschmerzen und Frösteln (> 30 %), Gelenkschmerzen (> 20 %), Schwellungen an der Injektionsstelle und Fieber (> 10 %) beobachtet. Erbrechen trat häufig auf (> 1 %), Lymphknotenschwellungen gelegentlich (weniger als 1 %).

Bei COVID-19 Vaccine Moderna waren die am häufigsten berichteten Impfreaktionen bei den Geimpften (> 18 Jahre) Schmerzen an der Einstichstelle (mehr als 90%), Abgeschlagenheit (70 %), Kopf- und Muskelschmerzen (mehr als 60%), Gelenkschmerzen und Schüttelfrost (mehr als 40%), Übelkeit oder Erbrechen (mehr als 20%), Lymphknotenschwellung in der Achselhöhle, Fieber, Schwellung und Rötung an der Einstichstelle (jeweils mehr als 10%). Häufig (zwischen 1% und 10%) wurde über allgemeinen Ausschlag sowie Ausschlag und Nesselsucht an der Einstichstelle berichtet. Gelegentlich (zwischen 0,1% und 1%) trat Juckreiz an der Einstichstelle auf.

Bei COVID-19 Vaccine AstraZeneca waren die am häufigsten berichteten Impfreaktionen bei den Geimpften (> 18 Jahre) Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle (> 60 %), Schmerzen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen und Ermüdung (> 50%), Muskelschmerzen und Krankheitsgefühl (>40%), Fiebrigkeitsgefühl und Schüttelfrost (>30%), Gelenkschmerzen und Übelkeit (>20%). Häufig (zwischen 1% und 10%) traten Fieber > 38°C, Schwellung und Rötung an der Einstichstelle, Übelkeit und Erbrechen auf. Gelegentlich (zwischen 0,1% und 1%) wurde über Lymphknotenschwellung, Juckreiz oder Hautausschlag berichtet.

Bei allen zugelassenen Impfstoffen waren die meisten Reaktionen bei älteren Personen etwas seltener als bei jüngeren Personen zu beobachten. Die Impfreaktionen waren zumeist mild oder mäßig ausgeprägt. Bei den COVID-19-mRNA-Impfstoffen traten sie nach der zweiten Impfung etwas häufiger auf. Im Gegensatz dazu sind in den klinischen Studien zum COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca die nach der zweiten Dosis berichteten Nebenwirkungen (v.a. Fieber, Krankheitsgefühl, Schüttelfrost) im Vergleich zur ersten Dosis deutlich milder und weniger häufig.

In den umfangreichen klinischen Prüfungen vor der Zulassung wurden nach Gabe von Comirnaty 4 Fälle sowie nach Gabe von COVID-19 Vaccine Moderna 3 Fälle (gegenüber 1 Fall in der Kontrollgruppe der Ungeimpften) von akuter Gesichtslähmung (Bell-Parese) beobachtet (entspricht einer Häufigkeit zwischen 0,1% und 0,01%). Ob das im ursächlichen Zusammenhang mit der Impfung steht, wird jeweils weiter untersucht. Die Bell Parese bildet sich für gewöhnlich bei 85 Prozent der betroffenen Patienten wieder vollständig zurück.

Einzelne Fälle von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxien) nach Impfung mit Comirnaty und COVID-19 Vaccine Moderna sind kurz nach der Zulassung berichtet worden. In den klinischen Prüfungen gab es keinen Fall einer Anaphylaxie.

Die impfenden Ärztinnen und Ärzte sollen vorsorglich für eventuelle Notfallmaßnahmen gerüstet sein. Es wird empfohlen, Impflinge nach Impfung mindestens 15 Minuten zu überwachen.

Wie hoch ist das Risiko allergischer Reaktionen nach Impfung mit den zugelassenen Impfstoffen?

Bei Impfungen können wie nach Anwendung aller Arzneimittel allergische Reaktionen auftreten. Dazu gehören sowohl lokale Überempfindlichkeitsreaktionen als auch in sehr seltenen Fällen schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche Sofortreaktionen (Anaphylaxien), die umgehend ärztlich behandelt werden müssen. Die Häufigkeit von anaphylaktischen Reaktionen nach Impfung von Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit anderen als den COVID-19-Impfstoffen wird je nach Studie und Impfstoff mit 1 bis 10 pro 100.000 Impfdosen angegeben.

Während in den Zulassungsstudien von Comirnaty, COVID-19-Impfstoff Moderna und Vaxzevria (ehemals COVID-19-Impfstoff AstraZeneca) vereinzelt Überempfindlichkeitsreaktionen, aber keine Anaphylaxien beobachtet wurden, sind seit Impfbeginn mit COVID-19-Impfstoffen auch in Deutschland (wie vorher bereits in Großbritannien und den USA) Fälle von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxien) nach Impfung mit allen drei Impfstoffen berichtet worden. Dies ist vor dem Hintergrund zu sehen, dass alleine in Deutschland in kurzer Zeit bereits eine deutlich höhere Anzahl Menschen geimpft wurde, als in den Studien zur Zulassung. Das Paul-Ehrlich-Institut hat bis einschließlich 12.03.2021 auf der Basis von 8,9 Millionen Impfungen insgesamt 99 Verdachtsfälle aus Deutschland gemäß der international anerkannten Anaphylaxie-Definition der Brighton Collaboration mit den Leveln 1 bis 3 der diagnostischen Sicherheit bewertet. Informationen zu den aus Deutschland gemeldeten Verdachtsfällen sind den regelmäßigen Sicherheitsberichten des Paul-Ehrlich-Instituts zu entnehmen. Für den vierten in der EU zugelassenen Impfstoff (COVID-19-Impfstoff Janssen) ist bisher ein Fall einer Anaphylaxie in einer noch laufenden klinischen Studie aufgetreten. Der Impfstoff wurde bislang in Deutschland noch nicht eingesetzt.

Es ist bisher unklar, welche Komponente(n) der COVID-19-Impfstoffe für die gemeldeten anaphylaktischen Reaktionen verantwortlich sein könnten. Nach Gabe von Comirnaty und COVID-19-Impfstoff Moderna kommen als auslösende Agenzien für Hypersensitivitätsreaktionen die im Impfstoff enthaltenen Lipidnanopartikel, besonders das darin in gebundener Form enthaltene Polyethylenglycol (PEG), in Betracht. Die Vektor-Impfstoffe von AstraZeneca und Janssen-Cilag enthalten als Hilfsstoff geringe Mengen Polysorbat 80, welches auch PEG-Anteile im Molekül besitzt. Allerdings enthalten auch viele andere Impfstoffe Polysorbat 80 als Stabilisator (z.B. Grippe-, Hepatitis A- oder HPV-Impfstoffe wie Fluarix, Havrix, Gardasil), und Berichte über IgE-vermittelte Reaktionen auf Polysorbate in Arzneimitteln sind insgesamt eine absolute Rarität.

In den Fachinformationen der mRNA-Impfstoffe und des Vektorimpfstoffs COVID-19-Impfstoff Janssen ist Anaphylaxie als mögliche Nebenwirkung aufgeführt. Für den Vektor-Impfstoff von AstraZeneca (Vaxzevria) hat der Ausschuss für Risikobewertung innerhalb der Pharmakovigilanz (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) die Aufnahme in die Fachinformation ebenfalls empfohlen. Bei den zweimal zu verabreichenden Impfstoffen (mRNA-Impfstoffe sowie Vaxzevria) gibt es zusätzlich den Warnhinweis, dass eine zweite Dosis des Impfstoffs nicht an Personen verabreicht werden sollte, bei denen eine Anaphylaxie nach der ersten Dosis aufgetreten ist. Bei dem COVID-19-Impfstoff Janssen ist nur eine Impfung vorgesehen, ein solcher Hinweis entfällt hier.

In der EU besteht für alle vier zugelassenen COVID-19-Impfstoffe keine Kontraindikation für Allergikerinnen und Allergiker bzw. Menschen mit Anaphylaxien in der Vorgeschichte. Vorbekannte Allergien auf im Impfstoff enthaltene Inhaltsstoffe stellen allerdings eine Kontraindikation für eine Impfung dar.

Gemäß den Fachinformationen aller zugelassenen COVID-19-Impfstoffe sollen alle geimpften Personen nach der Impfung mindestens 15 Minuten nachbeobachtet werden. Für den Fall einer schweren allergischen Unverträglichkeitsreaktion nach der Verabreichung des Impfstoffs sollte immer eine angemessene medizinische Behandlung und Überwachung bereitstehen.

Von einer antiallergischen Prämedikation wird abgeraten, da gegebenenfalls mögliche erste Symptome einer Anaphylaxie maskiert und erst im Anschluss an die Nachbeobachtungszeit wahrgenommen werden. Im ungünstigsten Fall stehen dann die Behandlungsmöglichkeiten für eine lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktion nicht sofort zur Verfügung.

Spezifische Empfehlungen für Ärztinnen und Ärzte zur Vorgehensweise bei Patientinnen und Patienten mit positiver Allergie-Anamnese (bekannte Allergien in der Vorgeschichte oder eine allergische Reaktion auf die erste COVID-19-mRNA-Impfung) sind einem Flussdiagramm zu entnehmen, das vom Paul-Ehrlich-Institut gemeinsam mit dem Robert Koch-Institut und in enger Zusammenarbeit mit den allergologischen Fachgesellschaften Deutschlands erstellt wurde. Es steht in den Impfzentren zur Verfügung und ist auf der Website des Paul-Ehrlich-Instituts abrufbar.

Stand: 25.03.2021

Weitere Informationen

Flussdiagramm - Vorgehen bei positiver Allergieanamnese vor COVID-19-Impfung - mRNA–Impfstoffe
Stellungnahme des Paul-Ehrlich-Instituts – Empfehlung zur Corona-Impfung von Allergikerinnen und Allergikern
Sicherheitsberichte COVID-19-Impfstoffe
Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Commitee (PRAC), 8-11 March 2021

Können COVID-19-mRNA-Impfstoffe die Fruchtbarkeit beeinträchtigen?

Es gibt keine Hinweise aus den nichtklinischen Untersuchungen der zugelassenen COVID-19-mRNA-Impfstoffe Comirnaty und COVID-19 Vaccine Moderna, dass eine Impfung zu einer Beeinträchtigung der weiblichen oder männlichen Fruchtbarkeit (Fertilität) führen könnte.

Wie für jede Arzneimittelzulassung in der EU erforderlich, wurden auch hier vor der Anwendung am Menschen verschiedene Untersuchungen zur möglichen Toxizität an Tieren durchgeführt. Potenziell schädliche Wirkungen von wiederholten Impfungen auf Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und Embryonalentwicklung wurden jeweils in einer speziellen, sehr umfangreichen Studie an weiblichen Ratten gemäß internationaler Richtlinien untersucht (sogenannte DART(Developmental and Reproductive Toxicity)-Studie). Diese Studien zeigen keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der weiblichen Fruchtbarkeit durch die Impfstoffe. Außerdem wurden in den Toxizitätstudien mit wiederholter Gabe einer erhöhten Impfstoffdosis (sogenannte “repeat-dose toxicity study“) bei den nachfolgenden umfassenden feingeweblichen (histopathologischen) Untersuchungen keine Impfstoff-bezogenen Veränderungen in weiblichen oder männlichen Fortpflanzungsorganen (Eierstöcke oder Hoden) beobachtet.

Mit dieser Datenlage ist im Rahmen einer Arzneimittelzulassung die bestmögliche Sicherheit für den Ausschluss von Schäden an Fortpflanzungsorganen und von einer Beeinträchtigung der Fortpflanzung beim Menschen gewährleistet.

Die durchgeführten Untersuchungen und deren Bewertung sind den veröffentlichten Bewertungsberichten (European public assessment report, EPAR) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) zu entnehmen.

Besteht das Risiko, dass die DNA aus Vektorimpfstoffen wie dem COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca in das menschliche Genom integriert werden kann?

Der COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca besteht aus einem harmlosen, bei Menschen nicht vermehrungsfähigen Virus aus der Familie der Adenoviren (Erkältungsviren) von Schimpansen (adenoviraler Vektor). Das Erbgut des Vektors wurde so modifiziert, dass es das Gen mit dem Bauplan für die Herstellung eines optimierten Oberflächenproteins des SARS-Coronavirus-2, des Spikeproteins, enthält. Mit Adenoviren – "Schnupfenviren" – hat der menschliche Körper regelmäßig Kontakt. Auch bei natürlicher Infektion mit Adenoviren wurde bisher keine genetische Veränderung menschlicher Zellen beobachtet. Adenovirale Vektoren gelten generell als nichtintegrierende Vektoren, d.h. sie integrieren ihr Erbgut nicht ins Zellgenom. Das Genom der COVID-19-Vektorimpfstoffe auf Basis nicht vermehrungsfähiger Adenoviren verbleibt ebenso wie das anderer Adenoviren außerhalb der menschlichen DNA (extrachromosomal) im Zellkern infizierter Zellen.

Auch vor dem Hintergrund, dass sich die adenoviralen Vektoren – anders als die natürlichen Erkältungsviren – aufgrund genetischer Veränderungen nicht im Impfling vermehren können und schnell vom Körper eliminiert werden, besteht nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft kein Risiko der Integration der Adenovirus-Vektor-DNA in das menschliche Genom.

Können COVID-19-Impfungen mit einem mRNA- oder Vektorimpfstoff schädigende Zellfusionen verursachen?

Die Antwort ist eindeutig nein.

Es ist inzwischen bekannt, dass das Spikeprotein des Coronavirus SARS-CoV-2 bei Kontakt mit menschlichen Zellen dazu führt, dass die Zellen mit benachbarten verschmelzen (fusionieren) und teilweise absterben. Solche verschmolzenen Zellen fanden sich in den Lungen von an COVID-19 verstorbenen Patientinnen und Patienten.

Mit dieser Erkenntnis wurde die Frage laut, ob möglicherweise Impfstoffe, die zur Bildung des Spikeproteins führen, ebenfalls zu solchen klinisch relevanten Membranfusionen führen können.

Bei der Impfung mit den in Deutschland verfügbaren COVID-19-Impfstoffen (mRNA-Impfstoffe oder Vektorimpfstoffe) bekommen einige wenige Körperzellen einmalig fremde genetische Information zugeführt. Sie besteht aus mRNA (mRNA-Impfstoffe) oder durch harmlose Erkältungsviren übertragene DNA (Vektorimpfstoffe). Die genetische Information wird von den betroffenen Zellen in Protein übersetzt. Sie bilden das Spikeprotein des Coronavirus. Weil sich die Impfstoffe im Gegensatz zu dem Coronavirus SARS-CoV-2 nicht vermehren, bleibt die Menge des Spikeproteins gering und ist nur lokal vorhanden. Schon aufgrund der geringen Anzahl von Zellen, in die die genetische Information für den Bau des Spikeproteins durch Impfung gelangt, sind keinerlei klinischen Effekte zu erwarten.

Die klinischen Studien in zehntausenden von geimpften Probandinnen und Probanden haben die Sicherheit der Impfstoffe belegt. Auch in den regelmäßig vom Paul-Ehrlich-Institut veröffentlichten Sicherheitsberichten finden sich keine Hinweise auf Impfkomplikationen dieser Art.

Membranfusionen sind ein natürlicher Vorgang, der Zellen dazu dient, Stoffe wie Hormone, Neurotransmitter und Abfall zu ihrem Bestimmungsort zu transportieren. Diesen Vorgang nutzen auch Viren, um in neue Zellen einzudringen.

SafeVac 2.0-App

Was ist die App SafeVac 2.0?

Das Paul-Ehrlich-Institut hat die Smartphone-App SafeVac 2.0 als Teil einer aktiven Überwachung der Sicherheit und Verträglichkeit von COVID-19-Impfstoffen entwickelt. Über die App sollen zeitnah über die Zulassungsdaten hinaus weitere quantitative Erkenntnisse zum Sicherheitsprofil der COVID-19-Impfstoffe gewonnen werden. Die SafeVac 2.0-App ist nicht zu verwechseln mit dem etablierten Online-Meldesystem zur Erfassung von Verdachtsfällen zu Nebenwirkungen.

Nutzerinnen und Nutzer der SafeVac 2.0 App nehmen freiwillig an einer Beobachtungsstudie teil, die das Paul-Ehrlich-Institut durchführt. Die Einwilligung und Zustimmung zur Teilnahme an der Beobachtungsstudie des Paul-Ehrlich-Instituts durch die geimpften Personen ist Voraussetzung für die Nutzung der App. Mit Hilfe der App werden den Teilnehmerinnen und Teilnehmer zu festgelegten Zeitpunkten Fragen zum aktuellen Gesundheitszustand gestellt. Die SafeVac 2.0-App-Befragung ermöglicht es dem Paul-Ehrlich-Institut, die Häufigkeit, Schwere und die Dauer einer unerwünschten Reaktion zu ermitteln. Mit dieser App erhält das Paul-Ehrlich-Institut nicht nur Informationen zu Verdachtsfällen von Nebenwirkungen, sondern auch zum Anteil der Impflinge, die die Impfung gut vertragen.

Wer hat die SafeVac 2.0-App entwickelt?

SafeVac 2.0 ist eine Weiterentwicklung der Smartphone-App SafeVac 1.0, die in Zusammenarbeit mit Materna Information & Communications SE und dem Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI), Braunschweig, entworfen wurde und zur Erfassung unerwünschter Ereignisse nach saisonaler Influenzaimpfung diente. Die App wurde im Auftrag des Paul-Ehrlich-Instituts als Cross-Plattform-App6 für die Betriebssysteme iOS (Apple) und Android (Google) entwickelt und unterstützt iOS 12-14 sowie Android 5.0-10.0.

Kann eine geimpfte Person, die nicht an der SafeVac 2.0-Befragung teilnehmen möchte, auch Nebenwirkungen melden?

Ja, Impflinge, die nicht an der Befragung mittels SafeVac 2.0-App teilnehmen möchten, können im Online-Meldeportal www.nebenwirkungen.bund.de Verdachtsfälle von Impfnebenwirkungen melden.

Wie sieht eine Teilnahme an der SafeVac 2.0-Studie aus?

Die Einwilligung und Zustimmung zur Teilnahme an der Beobachtungsstudie des Paul-Ehrlich-Instituts durch die geimpften Personen ist Voraussetzung für die Nutzung der App SafeVac 2.0. Mittels der App werden die Teilnehmerinnen und Teilnehmer zu sieben Zeitpunkten nach der ersten Impfung beziehungsweise acht Zeitpunkten nach der zweiten Impfung innerhalb von drei beziehungsweise vier Wochen nach der ersten beziehungsweise zweiten Dosis befragt, um so die Verträglichkeit der Impfstoffe zu erfassen. Zudem werden die Teilnehmenden nach sechs und zwölf Monaten abschließend nach ihrem Gesundheitszustand befragt.

Das Datenschutzkonzept wurde vom Bundesdatenschutzbeauftragten begutachtet. Zu keiner Zeit kann eine Identifikation der teilnehmenden Person oder ihres Smartphones erfolgen. Bei der ersten Übermittlung von Daten an das Paul-Ehrlich-Institut wird auf dem Server des Bundes eine Zufallsnummer erstellt, die verschlüsselt in Smartphone-Speicher der Teilnehmerin bzw. des Teilnehmers abgelegt wird und bei jeder neuen Datenübermittlung zur Legitimierung geprüft und mit dem Zufallsschlüssel über den Server des Bundes an das Paul-Ehrlich-Institut in einer sicheren Verbindung übermittelt wird.

Alle diese Informationen enthalten keine personenbezogenen Daten und sind durch das Paul-Ehrlich-Institut nicht rückverfolgbar. Aus der Fall-ID sind Angaben zur Nutzerin bzw. zum Nutzer oder dem jeweiligen Smartphone nicht zurück verfolgbar.

Bei den abgefragten Informationen wird zwischen erforderlichen Angaben und nicht zwingend erforderlichen Daten unterschieden. Zu den erforderlichen Feldern gehören die Angaben zu Alter und Geschlecht, zum Impfstoffnamen und zur Chargennummer. Sollte ein Feld mit Pflichtangaben nicht gefüllt sein, so erhalten die Nutzer einen Hinweis und die Weiterleitung zu den weiteren Feldern erfolgt erst nach Ausfüllen dieser Pflichtfelder.

Die übermittelten Daten werden in Bezug auf das Auftreten von möglichen Nebenwirkungen ausgewertet. Hierbei wird erfasst, wie häufig die Impfung gut vertragen wurde und wie häufig mögliche Nebenwirkungen auftraten. Es werden auch die Art, Schwere und das zeitliche Intervall zwischen Impfung und Reaktionen analysiert. Die Daten nach sechs und zwölf Monaten werden hinsichtlich der Häufigkeit von möglichen SARS-CoV 2 Infektionen und Schwere von möglichen COVID-19-Erkrankungen nach der Impfung ausgewertet.

Meldungen über Impfreaktionen werden zudem in die Nebenwirkungsdatenbank des Paul-Ehrlich-Instituts übernommen. Das Paul-Ehrlich-Institut ist gesetzlich verpflichtet, alle gemeldeten Verdachtsfälle von Nebenwirkungen zu sammeln, zu bewerten und an die europäische Nebenwirkungsdatenbank weiterzuleiten.

Worin besteht der besondere Nutzen der App SafeVac 2.0?

Bei der regulären Erfassung von Verdachtsfällen von Impfnebenwirkungen im Rahmen der Spontanerfassung werden zwar Verdachtsfälle erfasst, nicht bekannt ist aber, wie viele Reaktionen aus unterschiedlichen Gründen nicht gemeldet werden. Die SafeVac 2.0-App ermöglicht es dem Paul-Ehrlich-Institut, quantitative Auswertungen zu den möglichen Nebenwirkungen zu machen, da die Anzahl der teilnehmenden Personen bekannt ist und unerwünschte Reaktionen tagesgenau dokumentiert werden. Mit dieser App erhält das Paul-Ehrlich-Institut nicht nur Informationen zu Verdachtsfällen von Nebenwirkungen, sondern auch zum Anteil der Impflinge, die die Impfung gut vertragen haben. Umso größer die Anzahl der teilnehmenden Personen, desto aussagekräftiger sind die entsprechenden Daten.

Ab wann ist die Nutzung der App SafeVac 2.0 möglich?

Seit Beginn des Impfens in Deutschland gegen COVID-19 ist die Nutzung der App möglich. Sie ist bereits in den App-Stores abrufbar.

Wo kann ich die SafeVac 2.0-App downloaden?

Wer an der Befragung zur Verträglichkeit von COVID-19-Impfstoffen teilnehmen möchte, kann die SafeVac 2.0-App über folgende QR-Codes downloaden.

Google App Store

Download mit CR-Code: Google Play Store - SafeVac 2.0 App

Apple App Store

Download mit QR-Code: Apple App Store - SafeVac 2.0 App

Es gelingt mir nicht, die Chargennummer des Impfstoffs in die SafeVac 2.0-App einzugeben. Was kann ich tun?

Bitte prüfen Sie, ob eine stabile Internetverbindung über LTE oder WLAN besteht. Sie ist Voraussetzung, damit bei der Prüfung der Chargennummer eine Rückmeldung an Ihr Smartphone erfolgt, die wiederum für den Betrieb der App nötig ist.

Die App prüft die Chargennummer sehr genau. Die Eingabe von Sonderzeichen kann zu Problemen führen. In diesem Fall geben Sie bitte die Chargennummer ohne Sonderzeichen oder Leerzeichen in der Buchstaben- und Zahlenkombination ein.

Antikörper- und Antigentestung

Kann die Impfung mit COVID-19-mRNA-Impfstoffen bei Antigenschnelltests- oder PCR-Tests zu positiven Testergebnissen führen?

Es ist nicht davon auszugehen, dass die COVID-19-Impfung positive Testergebnisse bei Antigenschnelltests oder bei PCR-Tests hervorruft.

Nach der mRNA-Impfung bildet sich in Immunzellen und anderen Körperzellen das sogenannte Spike-Protein (S-Protein), gegen welches dann eine Immunantwort ausgelöst wird. Fast alle in Deutschland eingesetzten Antigenschnelltests basieren auf dem Nachweis eines anderen Proteins, des Nucleocapsid-Proteins (N-Protein). Da die Antigentests also ein anderes Virusprotein nachweisen als das durch die mRNA-Impfung gebildete Protein, beeinflusst die Impfung nicht das Antigentestergebnis. In der dem Test beigelegten Produktinformation findet sich in der Regel die Angabe, ob es sich um einen S-Protein- oder N-Proteinbasierten Test handelt.

Zudem wird der Test als Nasopharyngeal- bzw. Rachenabstrich durchgeführt. Selbst wenn der Antigentest das S-Protein nachweisen sollte, erscheint es sehr unwahrscheinlich, dass in Mucosazellen (Schleimhaut) des Nasen-Rachenraums eine ausreichende Menge an S-Protein vorliegt, um von dem nur begrenzt sensitiven Antigentest erfasst zu werden.

Fällt nach einer COVID-19-Impfung das Antigentestergebnis positiv aus, liegen mit hoher Wahrscheinlichkeit folgende Ursachen zu Grunde:

  • Die Person, die geimpft wurde, war bereits vor der Impfung infiziert. Die mittlere Inkubationszeit bei COVID-19 beträgt fünf bis sechs Tage.
  • Die Person, die geimpft wurde, kann sich kurz nach Impfung angesteckt haben. Der 95-prozentige Impfschutz ist nach Studienlage erst ab sieben bis 14 Tage nach der zweiten Impfung zu erwarten.
  • Da derzeit noch nicht vollständig geklärt ist, ob die Impfung nicht nur vor der COVID-19-Erkrankung, sondern auch vor der Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus schützt, ist es auch grundsätzlich nicht auszuschließen, dass eine Person trotz Impfung eine Infektion erleidet.

Der Antigentest kann falsch positiv sein. Antigentests können, wie prinzipiell alle Diagnostika, in seltenen Fällen mit manchen Proben reagieren, auch wenn der Marker – hier das Antigen des SARS-CoV-2-Virus – gar nicht vorhanden ist. Dies kann bei manchen Tests durchaus im Bereich von ein bis zwei Prozent der Bestimmungen passieren. Daher sollte bei einem positiven Antigenschnelltest eine PCR-Testung angeschlossen werden, um eine Infektion zu bestätigen oder auszuschließen.

Die quantitativen Echtzeit-PCR-Verfahren zum Nachweis von SARS-CoV-2-mRNA beruhen üblicherweise auf der Detektion von zwei verschiedenen Virusgenen (Dual-Target-Prinzip: z.B. Envelope [E] plus N2; N1 plus N2; orf1a/b plus E). Eine Interferenz mit einer durchgeführten Impfung mit SARS-CoV-2-mRNA, die für das S-Protein kodiert, kann bei Verwendung dieser PCR-Tests ausgeschlossen werden.

Warum werden SARS-CoV-2 Antigen-Schnelltests nicht wie HIV-Tests geprüft und zertifiziert, bevor sie in Verkehr gebracht werden?

Tests auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) gehören gemäß der derzeit geltenden EU-Richtlinie über In-Vitro.Diagnostika (IVD) zu Produkten der Hochrisikoklasse und unterliegen daher der Zertifizierung durch eine Benannte Stelle. COVID-19-Tests sind derzeit noch als "IVD niedrigen Risikos" eingestuft und können entsprechend der Richtlinie von den Herstellern selbst zertifiziert werden und benötigen keine unabhängige Überprüfung, bevor sie auf den Markt gebracht werden. Die einzige Ausnahme sind SARS-CoV-2-Selbsttests, bei denen eine Benannte Stelle bestimmte Aspekte bewerten muss oder das BfArM eine Sonderzulassung aussprechen kann (s.u.).

Unter der zukünftigen IVD-Verordnung, deren Umsetzung ab Mai 2022 verpflichtend ist, müssen zur Überprüfung auch von SARS-CoV-2 Tests ein EU-Referenzlabor sowie eine Benannte Stelle hinzugezogen werden. Ab dann gehören auch diese Tests der höchsten Risikoklasse an. Dies erfordert dann eine Laboruntersuchung der Tests sowie eine unabhängige Überprüfung der Daten.

Das Paul-Ehrlich-Institut bereitet sich darauf vor, sich als eines der EU-Referenzlabore zu bewerben, um in Zukunft die Hochrisiko-Tests im Labor zu überprüfen.

Das Paul-Ehrlich-Institut begrüßt die ab Mai 2022 geltende Klassifizierung von Tests wie SARS-CoV-2-Antigentests und deren unabhängige Überprüfung und Bewertung. Dies erhöht die Sicherheit von und das Vertrauen in diese In-Vitro-Diagnostika.

Sowohl das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) als auch das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) werden bei den Antigen-Tests als zuständige Stellen genannt. Wer hat hier welche Rolle?

  • Das Paul-Ehrlich-Institut hat in Abstimmung mit dem Robert Koch-Institut (RKI) Mindestkriterien festgelegt, die Antigen-Tests erfüllen müssen.
  • Das BfArM bietet eine Liste aller Tests an, die auf der Grundlage der Herstellerangaben die durch das Paul-Ehrlich-Institut in Abstimmung mit dem RKI festgelegten Mindestkriterien für Antigen-Tests erfüllen. Diese Liste umfasst nur Antigen-Tests, die dem BfArM vom jeweiligen Hersteller oder Vertreiber zur Aufnahme in die Liste gemeldet wurden.
  • Das Paul-Ehrlich-Institut untersucht experimentell vergleichend die Sensitivität (Empfindlichkeit) von SARS-CoV-2-Antigenschnelltests. Die Sensitivität gibt an, wie viele der infizierten Personen durch den Antigenschnelltests korrekt erkannt werden. 80 Prozent Sensitivität bedeuten zum Beispiel, dass 80 von 100 Corona-Infizierten ein positives und 20 ein falsch-negatives Ergebnis erhalten, obwohl sie infiziert sind. Bei der Bewertung durch das Paul-Ehrlich-Institut wird nicht die Spezifität der Tests geprüft. Die Spezifität gibt Auskunft darüber, wie gut es dem Test gelingt, nur die Personen zu identifizieren, die tatsächlich positiv sind. Eine Spezifität von 95 Prozent würde bedeuten, dass von 100 nicht infizierten Personen 95 korrekt als negativ und fünf Personen als falsch-positiv getestet würden.
  • Das Paul-Ehrlich-lnstitut bietet eine Liste der Tests an, die bisher in die Evaluierung eingegangen sind und als dem derzeitigen Stand der Technik entsprechend bewertet wurden. Die Untersuchungen werden kontinuierlich fortgesetzt, die Tabelle entsprechend aktualisiert und ergänzt.
  • Die Tests, die vom Paul-Ehrlich-Institut evaluiert wurden und die erforderlichen Kriterien erfüllen, sind auch auf der Liste des BfArM entsprechend gekennzeichnet. Tests, die die Kriterien nicht erfüllen, werden von der Liste des BfArM entfernt. Mit „Nein“ in der Liste gekennzeichnete Tests sind solche, die noch nicht validiert wurden.
  • Eine Sondersituation nehmen SARS-CoV-2-Antigen-Tests zur eigenen Anwendung – die sogenannten Selbsttests – ein. Sie erhalten eine Sonderzulassung: Das BfArM lässt ihr Inverkehrbringen ohne CE-Kennzeichnung nach § 11 Abs. 1 MPG (Medizinproduktegesetz) derzeit befristet zu. Bei dieser Sonderzulassung der Antigen-Tests zur Selbstdiagnose bewertet das BfArM neben der klinischen Nachweisqualität (u.a. durch eine positive Evaluierung des Paul-Ehrlich- Instituts) insbesondere, ob Probennahme und Testung entsprechend der Gebrauchsinformation nachvollziehbar und für Laien durchführbar ist.

Vollständiger Impfschutz

Bei welchen Personen ist von einer Immunisierung gegen das SARS-CoV-2 auszugehen?

Die Erleichterungen und Ausnahmen von den Schutzmaßnahmen gelten für Personen, die

  • den Nachweis über eine vollständige Schutzimpfung gegen das Coronavirus-SARS-CoV-2 erbringen und bei denen die Gabe der letzten vorgeschriebenen oder empfohlenen Impfdosis vor mindestens 14 Tagen erfolgte oder
  • keine COVID-19-typischen Symptome haben, von COVID-19 genesen sind und im Besitz eines auf sie ausgestellten Genesenennachweises sind. Für den Genesenennachweis ist der Nachweis einer Infektion mit dem Coronavirus SARS-CoV-2 mittels Testung durch eine Labordiagnostik erforderlich, die mindestens 28 Tage sowie maximal 6 Monate zurückliegt.

Wann liegt eine vollständige Schutzimpfung gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 vor?

Der vollständige Impfschutz besteht gemäß der Verordnung, wenn

  • die Impfung mit der erforderlichen Anzahl von Impfstoffdosen für den jeweiligen zugelassenen COVID-19 Impfstoff dokumentiert ist und seit der letzten erforderlichen Einzelimpfung mindestens 14 Tage vergangen sind. Die Anzahl der erforderlichen Impfstoffdosen für die einzelnen COVID-19-Impfstoffe ist unter www.pei.de/impfstoffe/covid-19 einzusehen.
  • eine genesene Person eine Impfstoffdosis erhalten hat.

Wie muss der vollständige Impfschutz dokumentiert sein?

Der vollständige Impfschutz muss in einem Impfnachweis in deutscher, englischer, französischer, italienischer oder spanischer Sprache in verkörperter (Impfausweis in Papierform) oder digitaler Form dokumentiert sein. Die zugrundeliegende Schutzimpfung muss mit einem oder mehreren vom Paul-Ehrlich-Institut im Internet unter der Adresse www.pei.de/impfstoffe/covid-19 genannten Impfstoffe erfolgt sein und seit der letzten erforderlichen Einzelimpfung müssen mindestens 14 Tage vergangen sein.

Was müssen Impflinge mit einem heterologen Impfschema (Impfung mit zwei verschiedenen Impfstoffen) beachten?

Die Ständige Impfkommission (STIKO) beim Robert Koch-Institut empfiehlt seit April 2021 Personen unter 60 Jahren, die bereits eine erste Impfstoffdosis mit Vaxzevria (COVID-19 Vaccine AstraZeneca) erhalten haben, anstelle der zweiten AstraZeneca-Impfstoffdosis eine Dosis eines mRNA-Impfstoffs zu verabreichen (heterologes Impfschema). Entsprechend gilt dieser Personenkreis ebenfalls als vollständig geimpft im Sinne dieser Verordnung, wenn beide Impfungen erfolgt sind. Es ist nicht auszuschließen, dass ein ähnliches Vorgehen künftig auch bei anderen Impfstoffen zugelassen oder empfohlen wird. Hier sind die jeweils aktuellen Empfehlungen der STIKO zu beachten.

Was gibt es im Hinblick auf die Anforderungen an die Impfungen für den Status eines vollen Immunschutzes zu beachten?

Generell gilt zu beachten, dass die Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) beim Robert Koch-Institut auf den jeweils aktuell verfügbaren Daten und wissenschaftlichen Erkenntnissen beruhen. Wie lange der Impfschutz mit den aktuell verfügbaren Impfstoffen anhalten wird und ob für einen langfristigen Immunschutz weitere Impfungen (sogenannten Auffrischimpfungen oder auch Boosterimpfungen) erforderlich sind, insbesondere im Hinblick auf möglicherweise neu auftretende besorgniserregende Virusvarianten (variants of concern, kurz VOC), kann aktuell nicht beantwortet werden. Die STIKO wird ihre Empfehlungen neuen Entwicklungen bzw. Erkenntnissen anpassen.

Verschiedenes

Kann eine Pneumokokken-Impfung bei COVID-19 helfen?

Generell ist ein aktueller Impfschutz wichtig. Das gilt insbesondere in Zeiten einer Pandemie. Die Ständige Impfkommission (STIKO) spricht in Deutschland Empfehlungen darüber aus, welche Personengruppen sich gegen eine bestimmte Infektionskrankheit impfen lassen sollten.

Pneumokokken sind der häufigste Erreger bakterieller Lungenentzündungen. Eine Pneumokokken-Impfung verhindert keine Virusinfektion wie die SARS-CoV-2-Infektion. Aber wenn zu dieser Virusinfektion noch eine Pneumokokken-Infektion hinzukommt, muss der ohnehin geschwächte Körper des Patienten bzw. der Patientin zusätzlich eine schwere bakterielle Lungenentzündung bekämpfen. Dieses zusätzliche Risiko lässt sich mit einer Pneumokokken-Impfung erheblich minimieren.

Weiterhin kann eine Pneumokokken-Impfung durch die Verhinderung bakterieller Lungenentzündungen dazu beitragen, dass dringend benötigte klinische Kapazitäten (z.B. Beatmungsplätze) für Patientinnen und Patienten mit schwerem COVID-19-Verlauf zur Verfügung stehen.

Wer sollte sich gegen Pneumokokken impfen lassen?

Die Ständige Impfkommission hat ihre Empfehlungen bezüglich der Pneumokokken-Impfung während der aktuellen Pandemie angepasst. Seniorinnen und Senioren ab 70 Jahren sowie Menschen mit bestimmten Vorerkrankungen wurden dazu aufgerufen, sich gegen Pneumokokken impfen zu lassen, da Menschen der genannten Altersgruppe ein erhöhtes Gesundheitsrisiko bei einer Ansteckung mit SARS-CoV-2 haben. Außerdem sollen Säuglinge und Kleinkinder bis zum Alter von zwei Jahren geimpft werden.

Sind Pneumokkokken-Impfstoffe verfügbar oder gibt es hier Lieferengpässe?

Die Nachfrage nach Pneumokokken-Impfstoffen für das Jahr 2020 ist durch die Corona-Krise gestiegen, da sich viel mehr Menschen impfen lassen als im Verlaufe eines durchschnittlichen Jahres. Das Paul-Ehrlich-Institut hat durch zahlreiche Maßnahmen die Versorgungssituation verbessert. Die aktuelle Situation finden Sie in unserem Überblick über Lieferengpässe.

Wo kann ich mich wegen einer Teilnahme an der klinischen Prüfung des COVID-19-Impfstoffs informieren?

Anträge auf klinische Prüfungen von Impfstoffen werden in Deutschland vom Paul-Ehrlich-Institut, Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, geprüft und bei positiver Datenlage genehmigt. An der Rekrutierung der Studienteilnehmerinnen und Studienteilnehmer ist das Paul-Ehrlich-Institut nicht beteiligt. Dies liegt im Zuständigkeitsbereich des jeweiligen Antragstellers, der über die entsprechenden Informationen (z.B. Ort der Durchführung) verfügt.

Ist es möglich, Tierimpfstoffe gegen Coronaviren am Menschen anzuwenden?

Nein, eine Anwendung von Tierimpfstoffen am Menschen ist nicht möglich.

Die zugelassenen Tierimpfstoffe gegen Coronaviren enthalten Antigene von Viren, die zwar zur großen Familie der Coronaviren gehören, sich aber deutlich von dem Erreger SARS-CoV-2 unterscheiden. Daher wäre bei einer Anwendung auch keine Schutzwirkung gegen SARS-CoV-2 zu erwarten.

Es gibt keine Daten hinsichtlich der Sicherheit und der Wirksamkeit von Tierimpfstoffen gegen Coronaviren, wenn diese beim Menschen angewendet werden. Auch rufen die verschiedenen Arten von Coronaviren unterschiedlichste Krankheitsbilder hervor und infizieren unterschiedliche Spezies.

Tierarzneimittel sind nicht für die Anwendung am Menschen zugelassen, d.h. die Sicherheit wurde auch nicht in dieser Hinsicht überprüft. Das Paul-Ehrlich-Institut rät von einer experimentellen Anwendung am Menschen dringend ab.

Wo finde ich weitere verlässliche Informationen zum Coronavirus?

Wenn Menschen ihr Verhalten im Umgang mit dem Coronavirus auf falsche Informationen stützen, können Des- und Fehlinformationen zum Risiko werden. Insbesondere über soziale Netzwerke werden derzeit viele Falschmeldungen verbreitet. Daher ist es wichtig, Informationen zum Coronavirus aus zuverlässigen Quellen zu beziehen.

Zuverlässige Quellen

Inhalt des Dossiers

  1. Rolle des Paul-Ehrlich-Instituts
  2. COVID-19-Impfstoffe
  3. Impfnachweis im Sinne der COVID-19-Schutzmaßnahmen-Ausnahmenverordnung und der Coronavirus-Einreiseverordnung
  4. FAQ Coronavirus
  5. Biomedizinische Arzneimittel
  6. Sicherheit von COVID-19-Impfstoffen
  7. Forschungs­arbeiten
  8. SARS-CoV-2-Testsysteme