Stamm­zell­zu­be­rei­tun­gen

Eine Genehmigung nach § 21a des Arzneimittelgesetzes (AMG) ist erforderlich für das in den Verkehr bringen von Gewebezubereitungen

• die nicht industriell hergestellt werden,
• deren Herstellungsverfahren in der EU hinreichend bekannt sind,
• deren Wirkungen und Nebenwirkungen aus wissenschaftlichem Erkenntnismaterial ersichtlich sind.

Dazu gehören Stammzellen zur Wiederherstellung der Blutbildung (hämatopoietische Rekonstitution), die aus Knochenmark, peripherem Blut oder Nabelschnurblut gewonnen werden und zur autologen oder gerichteten, für eine bestimmte Person vorgesehenen Anwendung bestimmt sind.

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An­trag auf Ge­neh­mi­gung

Modulare Antragstellung

Formulare, Vorlagen und Muster für Anträge auf Genehmigung von hämatopoetischen Stammzellzubereitungen nach § 21a Arzneimittelgesetz (AMG) von Knochenmark, peripherem Blut bzw. Nabelschnurblut orientieren sich am modularen Antrag auf Zulassung von Blutkomponenten zur Transfusion nach § 21 AMG. Sie berücksichtigen dabei jedoch die Besonderheiten der individuellen Erfordernisse von Gewinnung, Herstellung und Prüfung dieser Stammzellzubereitungen.

Hinweise

Die Kopfzeile der Antragsunterlagen soll die Bezeichnung der Stammzellzubereitung enthalten sowie eine fortlaufende Seitennummerierung.

Bitte reichen Sie zusätzlich den Wortlaut für die Behältnisbeschriftung und ggf. für die Beschriftung der äußeren Umhüllung (Modul 1.3.2) sowie Modul 3 inklusive des Fließschemas, der qualitätsbestimmenden Produkteigenschaften und der Infektionstestparameterliste elektronisch ein an

E-Mail: transfusionsmedizin@pei.de

Antragswege und Kosten

• In der Regel erfolgt das Einreichen der Unterlagen auf elektronischem Weg.
• In einigen gesetzlich definierten Fällen ist nach wie vor eine Einreichung von unterschriebenen Unterlagen vorgeschrieben. Entsprechende Unterlagen können über De-Mail ([email protected]) oder auf dem Postweg beim PEI eingereicht werden:
  Paul-Ehrlich-Institut
  Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel
  Paul-Ehrlich-Str. 51-59
  D-63225 Langen
• Die für die Genehmigung von Stammzellzubereitungen zu zahlenden Gebühren können Sie der Kostenverordnung für Amtshandlungen des Paul-Ehrlich-Instituts nach dem Arzneimittelgesetz (PEI-KostVO) entnehmen.

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Än­de­rungs­an­zei­ge

Das Arzneimittelgesetz (AMG) verpflichtet die Antragsteller und Inhaber von Genehmigungen dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) Änderungen Genehmigungsunterlagen anzuzeigen.

Nach § 21a Abs. 7 AMG haben Antragsteller und Inhaber von Genehmigungen dem PEI unter Beifügung entsprechender Unterlagen unverzüglich Anzeige zu erstatten, wenn sich Änderungen in den Angaben und Unterlagen gemäß § 21a Abs. 2 und Abs. 3 ergeben. Außerdem ist der Inhaber der Genehmigung verpflichtet, die zuständige Bundesoberbehörde zu informieren, wenn neue oder veränderte Risiken bei der Gewebezubereitung bestehen oder sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Gewebezubereitung geändert hat. § 29 Absatz 1a, 1d und 2 ist entsprechend anzuwenden.

"Folgende Änderungen dürfen erst vollzogen werden, wenn die zuständige Bundesoberbehörde zugestimmt hat:

1. eine Änderung der Angaben über die Art oder die Dauer der Anwendung oder die Anwendungsgebiete,
2. eine Einschränkung der Risiken,
3. eine Änderung der Hilfsstoffe nach Art oder Menge,
4. eine Änderung der Darreichungsform,
5. eine Änderung der Angaben über die Gewinnung der Gewebe und die für die Gewinnung erforderlichen Laboruntersuchungen,
6. eine Änderung der Be- oder Verarbeitungsverfahren oder des Prüfverfahrens,
7. eine Änderung der Art der Haltbarmachung oder eine Verlängerung der Haltbarkeit,
8. eine Änderung der Art der Aufbewahrung oder Lagerung der Gewebezubereitung und
9. bei hämatopoetischen Stammzellzubereitungen zusätzlich eine Änderung der Angaben über die Dosierung oder die Menge des Wirkstoffs."

Es wird vorausgesetzt, dass die jeweils zuständige Landesbehörde alle erforderlichen Erlaubnisse bereits erteilt hat, wenn Änderungen beim PEI angezeigt werden. Wird beim PEI eine Änderung angezeigt, die mit einer Änderung der Herstellungserlaubnis-Urkunde verbunden ist, so muss eine Kopie der geänderten Urkunde mit der Änderungsanzeige eingereicht oder so schnell wie möglich nachgereicht werden.

Testwechsel zur Spender-Untersuchung

Ein Testwechsel zur Spender-Untersuchung auf Infektionsmarker (Screening und Bestätigungstestung) ist online durch Eintrag in die Datenbank "Spendertestung" anzuzeigen.

• Bei einem Wechsel auf einen Test, der nicht bereits in der Datenbank "Spendertestung" hinterlegt ist, muss der Test mit Angabe des Herstellers, der vollständigen Testbezeichnung, der Artikelnummer bzw. Bestellnummer und der Geräteplattform neu angelegt werden. Für Screeningtests auf HIV, HBV, HCV sind zusätzlich Unterlagen einzureichen, die belegen, dass die Kriterien der Richtlinie 98/79/EG über In-vitro-Diagnostika, konkretisiert durch die geforderten Mindeststandards für Suchtests zur Spender-Untersuchung, erfüllt sind (siehe auch Anordnung von Auflagen vom 7. Januar 2013).
• Für NAT-Tests sind ggf. zusätzliche Angaben zu machen, wie in den "Anforderungen an die Validierung bzw. den Routinebetrieb von Nukleinsäure-Amplifikations-Techniken (NATs) zum Nachweis von Virusnukleinsäuren in Spenderblut" beschrieben.
• Mit der Anzeige neuer, d.h. noch nicht in der Datenbank "Spendertestung" hinterlegter Tests (auch Versionswechsel oder Änderung der Artikelnummer) müssen die Packungsbeilagen zur Prüfung der neuen/geänderten Einträge in der Datenbank vorzugsweise in elektronischer Form eingereicht werden.

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Spen­der­tes­tung

In-vitro-Diagnostika (IVD)

Tests auf Infektionsmarker, die zur Spendertestung bei der Herstellung von zellulären Blutkomponenten, therapeutischen Einzelplasmen und Stammzellzubereitungen zur hämatopoetischen Rekonstitution eingesetzt werden, sind für die entsprechenden Zulassungen bzw. Genehmigungen anzuzeigen; ebenso jede Änderung dieser Tests.

Zur Vereinfachung des Verfahrens wurde die Datenbank Spendertestung für diese Anzeigen etabliert.

Alle Tests, welche die Anforderungen des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) für die Spendertestung erfüllen, werden nach entsprechender Prüfung in der Datenbank zur Spendertestung hinterlegt.

Grundsätzliche Anforderungen an IVD für das Spenderscreening

Testsysteme zum Nachweis von Infektionen mit HIV, HBV und HCV (Suchtests) müssen eine hohe Sensitivität entsprechend dem jeweils aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik aufweisen. Darüber hinaus muss eine konsistente Qualität für jede IVD Charge gewährleistet werden. Für jeden Suchtest müssen also bestimmte Kriterien belegt sein, die in einer zentralen Referenzdokumentation erfasst werden. Diese Referenzdokumentation wird seitens des PEI zur Beurteilung der Sicherheit von Blutkomponenten und hämatopoetischen Stammzellzubereitungen herangezogen.

Nach Inkrafttreten der Auflage "Einführung von Mindeststandards für Blutscreening-Tests" dürfen nur noch solche HIV-, HBV- und HCV-Screening-Tests verwendet werden, welche die in der Auflage beschriebenen Anforderungen erfüllen.

Sofern zur weiteren Abklärung in der Bestätigungstestung die Verwendung von Screening-Tests vorgesehen ist (Votum 42, Anhang B2: Abklärung Anti-HBc-Spezifität mit zwei weiteren Suchtest nach 2:1 Entscheidung, Abklärung HBsAg mit zweitem HBsAg-Testsystem), so müssen die hierfür verwendeten Tests ebenfalls die grundsätzlichen Anforderungen an IVD für das Spenderscreening erfüllen.

Nachfolgende Änderungen an in der Datenbank Spendertestung hinterlegten Testsystemen sind dem PEI unter Beifügung entsprechender Unterlagen anzuzeigen:

• Alle Änderungen, die die Identifizierung der Tests betreffen (z.B. Testnamen, Katalog.-Nr., Hersteller).
• Alle Änderungen, die die Testleistung (v.a. Sensitivität und Spezifität) beeinflussen können, wie z.B.:
• Änderung der Hauptkomponenten (Antikörper, Antigene, Konjugate, Primer, Sonden, Reverse Transkriptase / Polymerase) eines Tests,
• Änderung der Testabarbeitung bezüglich der Proben- und Reagenzvolumina, Inkubationsbedingungen und Waschprozeduren,
• Adaptation der Tests an neue Gerätesysteme,
• Änderungen des Grenzwertes (Cut-off),
• Modifikation des Testablaufs, wie z.B. veränderte Extraktionsbedingungen von Nukleinsäuren oder veränderte Temperaturprofile,
• NAT Testdurchführung mit einer größeren als der validierten Poolgröße.
• Änderungen des Probenmaterials (z.B. neue Anti-Koagulanzien) oder der Auswertung (z.B. Einführung einer quantitativen Auswertung).

Die Dokumentation sollte eine kurze Beschreibung der Änderungen enthalten. Bei Änderungen, die die Testleistung beeinflussen können, sind zusätzliche Daten einzureichen, die die Übereinstimmung mit den Anforderungen der o.g. Stufenplananordnung vom 7. Januar 2013 belegen.

Anforderungen an NAT-Tests

In-Haus-Verfahren

• selbst entwickelte NAT-Tests,
• modifizierte CE-gekennzeichnete NAT-Tests, bei denen entscheidende Parameter (z.B. die Extraktionsmethode) geändert wurden.
• Das Spenderscreening mit diesen Tests ist sowohl in der Einzel- als auch in der Pool-Testung möglich.

CE-gekennzeichnete NAT-Tests im Off-Label-Use

• mit geändertem Verwendungszweck, aber nach Herstellervorgaben genutzte CE-gekennzeichnete NAT-Tests, die vom Testhersteller nicht für das Spenderscreening vorgesehen sind (nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch).
• Das Spenderscreening mit diesen Tests ist sowohl in der Einzel- als auch in der Pool-Testung möglich.

CE-gekennzeichnete NAT-Tests für das Spenderscreening:

• Das Spenderscreening mit diesen Tests ist sowohl in der Einzel- als auch in der Pool-Testung möglich.

Datenbank Spendertestung

Über die Datenbank Spendertestung sind vom pharmazeutischen Unternehmer alle IVD anzuzeigen, mit denen Blut- und Stammzellspender auf Infektionsmarker untersucht werden.

Kontakt

Zugangsdaten für die Kommunikation zwischen Antragstellendem und dem PEI per

E-Mail: transfusionsmedizin@pei.de

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NAT-Tes­tung auf CMV und Par­vo­vi­rus B19

Testung für Stammzellzubereitungen aus Nabelschnurblut (NSB)

Für die Validierungen der CMV-NAT (humane Cytomegalievirus-Nukleinsäure-Amplifikations-Techniken) und der Parvovirus B19-NAT bilden die "Anforderungen an die Validierung bzw. den Routinebetrieb von NAT zum Nachweis von Virusnukleinsäuren in Spenderblut vom 13.08.2013" die Grundlage. Folgende Veränderungen/Ergänzungen sind zu beachten.

CMV-Testung

Untersuchungsmaterial

Vollblut (NSB)

Da CMV zellgebunden vorliegen kann, ist Plasma bzw. Serum für die CMV-NAT-Testung nicht optimal geeignet. NSB-Zellen (angereichert etwa nach Ficoll-Gradient) wären als Testmaterial sinnvoll, lassen sich aber aufgrund des hohen Probenbedarfs bei NSB nicht umsetzen. Deshalb wird als Testmaterial NSB-Vollblut akzeptiert.

Sensitivität

Die NAT-Nachweisgrenze für CMV-DNA von 500 IU/ml Vollblut (NSB), bezogen auf die Einzelspende, wird entsprechend der Richtlinie zur Herstellung und Anwendung von hämatopoetischen Stammzellzubereitungen (Fassung der Bundesärztekammer vom 17. Januar 2014) als akzeptabel angesehen.

Dieser Grenzwert ist sowohl mit kommerziellen, CE-markierten Tests als auch mit den sogenannten In-Haus Methoden erreichbar. Für die Validierung der analytischen Sensitivität der CMV-NAT steht ein WHO-Standardpräparat zur Verfügung: Human Cytomegalovirus (HCMV) for Nucleic Acid Amplification Techniques (1st International Standard). Dieser Standard (Code-Nummer 09/162) kann beim National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC) bestellt werden.

Diagnostische Spezifität

Die in den Empfehlungen für die Validierung der NAT für das Blutspendewesen genannte Anzahl der zu testenden negativen Proben (CMV-DNA negativ, bestätigt durch ein anderes NAT-Verfahren) wird wegen der beschränkten Verfügbarkeit von NSB-Vollblut auch für vergleichbares Testmaterial, z.B. Vollblut bzw. Zellmaterial von Blutspendern, akzeptiert.

Parvovirus B19-Testung

Untersuchungsmaterial

NSB-Plasma

Sensitivität

Die NAT-Nachweisgrenze für Parvovirus B19-DNA von 500 IU/ml NSB-Plasma, bezogen auf die Einzelspende, wird entsprechend der Richtlinie zur Herstellung und Anwendung von hämatopoetischen Stammzellzubereitungen (Fassung der Bundesärztekammer vom 17. Januar 2014) als ausreichend angesehen. Dieser Grenzwert ist sowohl mit kommerziellen, CE-markierten Tests als auch mit den sogenannten In-Haus Methoden erreichbar. Für die Validierung der analytischen Sensitivität der Parvovirus B19-NAT steht bereits seit November 2000 ein WHO-Standard zur Verfügung. Aufgrund der weltweiten Nachfrage dieses Standards ist mittlerweile bereits der dritte WHO-Standard etabliert worden (3rd WHO International Standard for Parvovirus B19 DNA for Nucleic Acid Amplification (NAT) Assay). Dieser Standard (Code-Nummer 12/208) ist vom National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC) zu beziehen. Darüber hinaus ist ein Parvovirus B19 Genotypenpanel für NAT-Tests verfügbar, welches ebenfalls über das NIBSC bestellt werden kann (1st WHO International Reference Panel for Parvovirus B19 Genotypes for NAT based assays, NIBSC code: 09/110). Dieses Referenzpanel ist geeignet, die NAT-Methode hinsichtlich der effizienten Erkennung der Genotypen 1, 2 und 3a zu überprüfen.

Diagnostische Spezifität

Die in den Empfehlungen für die Validierung der NAT für das Blutspendewesen genannte Anzahl der zu testenden negativen Proben (B19-DNA negativ, bestätigt durch ein anderes NAT-Verfahren) wird wegen der beschränkten Verfügbarkeit von NSB-Vollblut auch für vergleichbares Testmaterial, z.B. Vollblut bzw. Zellmaterial von Blutspendern, akzeptiert.

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Mi­kro­bio­lo­gi­sche Kon­trol­le von hä­ma­to­poie­ti­schen Stamm­zell­zu­be­rei­tun­gen

Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) hat in umfangreichen experimentellen Studien die grundsätzlichen Bedingungen ermittelt, welche für eine aussagekräftige mikrobiologische Kontrolle von hämatopoietischen Stammzellen geeignet sind.

Hierfür sind die konventionellen manuellen Methoden nur sehr eingeschränkt anwendbar, weil einerseits nach Zugabe von Zellen naturgemäß eine Trübung der mikrobiologischen Kulturmedien auftritt, andererseits Trübung als Parameter für Bakterienwachstum herangezogen wird. Diesem Problem kann durch den Einsatz von Kulturautomaten begegnet werden, weil hier die Produktion von Kohlendioxid als Parameter für Bakterienwachstum verwendet wird. Die Bedingungen für eine aussagekräftige mikrobiologische Kontrolle von hämatopoietischen Stammzellen mittels Kulturautomaten zeigt die "Stellungnahme des Paul-Ehrlich-Instituts zur mikrobiologischen Kontrolle von hämatopoietischen Stammzellpräparaten".

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