Anwendungsbeobachtungen sind Untersuchungen, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln. Anwendungsbeobachtungen sind ein Unterfall der nichtinterventionellen Prüfungen im Sinne von § 4 Absatz 23 Satz 3 Arzneimittelgesetz (AMG), d.h. Untersuchungen, in deren Rahmen "Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis; soweit es sich um ein zulassungspflichtiges oder nach § 21a Absatz 1 AMG genehmigungspflichtiges Arzneimittel handelt, erfolgt dies ferner gemäß den in der Zulassung oder der Genehmigung festgelegten Angaben für seine Anwendung." Die Entscheidung, einen Patienten in eine Anwendungs­beobachtung einzubeziehen, ist von der Entscheidung über die Verordnung des Arzneimittels getrennt.

Eine Anwendungsbeobachtung ist keine klinische Prüfung gemäß § 4 Absatz 23 Satz 1 AMG und ist daher auch nicht genehmigungspflichtig. Sie ist aber gemäß § 67 Absatz 6 AMG den kassenärztlichen Bundesvereinigungen, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen, dem Verband der Privaten Krankenversicherung e.V. sowie der zuständigen Bundesoberbehörde unverzüglich anzuzeigen. Keine Anwendungs­beobachtungen sind Untersuchungen am Menschen nach der Zulassung des Arzneimittels, die dazu bestimmt sind, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen und die mit dem Ziel durchgeführt werden sollen, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen, und in denen die Behandlung von Patienten einschließlich der Diagnose und Überwachung über die übliche ärztliche Praxis hinausgeht. Solche sind als klinische Prüfungen gemäß § 4 Absatz 23 Satz 1 AMG durchzuführen. Kennzeichen einer klinischen Prüfung sind z.B. eine systematische Zuordnung der Patienten zu Behandlungsarmen im Sinne einer Randomisierung sowie die Verwendung von Arzneimitteln außerhalb der zugelassenen Indikation. Diese klinischen Prüfungen sind vor Beginn durch die zuständige Bundes­oberbehörde zu genehmigen und durch die zuständige Ethikkommission positiv zu bewerten. Eine Genehmigung durch die zuständige Bundesoberbehörde und die zustimmende Bewertung der zuständigen Ethikkommission sind auch für klinische Prüfungen innerhalb der zugelassenen Indikation, so genannte Phase IV-Prüfungen, erforderlich.

Im Rahmen der Anzeige sind Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan, Erhebungsbögen der Anwendungsbeobachtung anzugeben. Des Weiteren ist die aktuelle Fachinformation des Arzneimittels beizufügen. Der zuständigen Bundesoberbehörde ist innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Datenerfassung bei Untersuchungen mit Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Menschen bestimmt sind, ein Abschlussbericht zu übermitteln. Diese Angaben sind elektronisch zu übermitteln. Hierfür geben die zuständigen Bundesober­behörden in Kürze elektronische Formatvorgaben gesondert bekannt. Bis zur Veröffentlichung der Formatvorgaben sollten die Anzeigen gegenüber den Bundesoberbehörden (BOB) entsprechend der hier gemachten Angaben erfolgen.

Im Einzelnen sind den BOB die folgenden Angaben zu übermitteln:

1. Art der Anzeige: Erstanzeige, Änderungsanzeige oder Einreichung eines Ergebnisberichts.
2. Angaben zum Anzeigenden: Institution, Name, Adresse (Postanschrift sowie E-Mail-Adresse und Kontakttelefonnummer), sowie Auftraggeber der AWB, falls die Anzeige, bzw. AWB im Auftrag einer anderen Firma durchgeführt wird, zum Beispiel für ein pharmazeutisches Unternehmen.
3. Titel der Anwendungsbeobachtung: informativer Titel mit einem gebräuchlichen Begriff zur Angabe des Studiendesigns und des betreffenden Arzneimittels, Wirkstoffs oder der Arzneimittelklasse
4. Ziel der Anwendungsbeobachtung unter Angabe der primären Zielgröße
5. Ort: Land der Durchführung, Angabe, ob es sich um eine nationale oder multinationale Studie handelt.
6. Geplanter Beginn der Datenerhebung: "Beginn der Datenerhebung" bezeichnet den Zeitpunkt, ab dem erstmals Informationen über den ersten Probanden im Datensatz der Studie aufgezeichnet werden.
7. Geplantes Ende der Datenerhebung: Bezeichnet den Zeitpunkt, bis zu dem Patienten noch beobachtet werden sollen, d.h. noch Erfassungsbögen zu Patienten ausgefüllt werden.
8. Geplante Anzahl der einzuschließenden Patienten für die Studie insgesamt und in Deutschland
9. Geplante Anzahl teilnehmender Ärzte für die Studie insgesamt und in Deutschland, soweit zutreffend Angabe, ob die Anwendungsbeobachtung auf Anforderung einer europäischen Zulassungsbehörde, des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) oder einer anderen in- oder ausländischen Einrichtung durchgeführt wird.
10. Betroffene Arzneimittel nach Angabe im Beobachtungsplan:

11. Beobachtungsplan und Erfassungsbögen / CRF der AWB unter Angabe der Kennziffer der Fassung und dem Datum der letzten Fassung (als ungeschütztes pdf-Dokument, bitte keine gescannten Bild-Dateien) sowie die Fachinformation (falls einzelne Präparate oder Wirkstoffe beobachtet werden). Der eingereichte Beobachtungsplan wird durch die BOB in einem Internetportal veröffentlicht:

    • bei einzelnen Präparaten Angabe des Arzneimittelnamens, des/der INN-Namen(s) und des zugehörigen deutschen 7-stelligen ATC-Codes und der Zulassungsnummer,
    • bei Beobachtung von allen zugelassenen Präparaten zu einem Wirkstoff Angabe laut Beobachtungsplan des/der INN-Namen(s) und des 7-stelligen ATC-Codes,
    • bei Beobachtung aller zugelassenen Präparate von Substanzklassen laut Beobachtungsplan Angabe des/der 5-stelligen ATC-Code(s) und des Namens der Substanzklasse(n),
    • bei unspezifischer Erfassung aller verordneten Arzneimittel eines Patienten ohne Erfassung bestimmter Präparate oder Substanzklassen Angaben zur Art der Erfassung und der erfassten Arzneimittel.

12. Sofern zutreffend, ein statistischer Analyseplan (SAP)
13. Falls zutreffend, der Abschlussbericht der Anwendungsbeobachtung (als ungeschütztes pdf-Dokument, bitte keine gescannten Bild-Dateien). Der eingereichte Abschlussbericht wird durch das BfArM in einem Internetportal veröffentlicht.
14. Bestätigung der Richtigkeit der Angaben, eine Bestätigung, dass der Anzeigende berechtigt ist, die Anzeige vorzunehmen und von der Veröffentlichung der Angaben und eingereichten Dokumente in einem Internetportal Kenntnis hat.
15. Falls zutreffend, bei Einreichung des Abschlussberichtes eine Bestätigung, dass der eingereichte Abschlussbericht entsprechend den Vorgaben nach § 42b Absatz 3 Sätze 1 und 4 AMG eingereicht wird. Danach muss der Bericht alle Ergebnisse enthalten, unabhängig davon, ob sie günstig oder ungünstig sind. Mit Ausnahme des Namens und der Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers oder des Sponsors sowie der Angabe des Namens und der Anschrift von nach § 4a des Bundesdatenschutzgesetzes einwilligender Prüfärzte dürfen in dem Bericht keine personenbezogenen, insbesondere patientenbezogenen Daten enthalten sein.

Die Bundesoberbehörden veröffentlichen die Anzeigen nach § 67 Absatz 6 AMG über ein Internetportal.

• Datenbank des Paul-Ehrlich-Instituts
• Datenbank des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

Übermittelte Anzeigen, Beobachtungspläne und Abschlussberichte zu Anwendungs­beobachtungen werden über ein Internetportal der Öffentlichkeit zur Verfügung gestellt. Dies gilt auch für die mit der Erstanzeige einer Anwendungsbeobachtung eingereichten Beobachtungspläne. Beobachtungspläne und Abschlussberichte werden neben Ort, Zeit und Ziel der Anwendungsbeobachtung vollständig veröffentlicht.

Bitte verwenden Sie zur Meldung von Anwendungs­beobachtungen das auf dieser Internetseite eingestellte pdf-Formular. Das Formular enthält Hinweise zum Ausfüllen, die sichtbar werden, wenn Sie mit der Maus über das entsprechende Feld fahren. Das Formular generiert eine XML-Datei, die Sie über die entsprechenden Schaltflächen exportieren können. Der Import von früher generierten Daten (z.B. bei Einreichung einer Änderungsanzeige) ist ebenfalls über die entsprechende Schaltfläche möglich.

Bitte senden Sie die über das Formular generierten Angaben mit Anklicken der Schaltfläche "per E-Mail an BfArM/PEI senden" die voreingestellte E-Mail-Adresse ([email protected]/[email protected]) und hängen Sie den Beobachtungsplan oder Abschlussbericht an die E-Mail an. Bitte beachten Sie, dass ein Abschicken der Daten nur nach Bestätigung der Nutzungsbedingungen durch Ankreuzen möglich ist. Bitte beachten Sie, dass der Versand des ausgefüllten Formulars als XML-Datei per E-Mail mit jedem pdf-Produkt, der Im- und Export von XML-Formulardaten jedoch nicht mit allen pdf-Softwareprodukten möglich ist.

Der Beobachtungsplan soll als nicht kopiergeschütztes pdf-Dokument in elektronischer Form eingereicht werden. Bitte hängen Sie den Beobachtungsplan an die E-Mail zur Anzeige von Anwendungsbeobachtungen an.

Der Beobachtungsplan soll nach den geltenden Empfehlungen bekannter wissenschaftlicher oder regulatorischer Leitlinien verfasst werden. Entsprechende Vorgaben finden sich zum Beispiel bei den "Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices" (GPP) der "International Society for Pharmacoepidemiology" (ISPE), in den Empfehlungen des "ENCePP Guide on Methodological Standards in Pharmacoepidemiology", oder den Leitlinien für Gute Epidemiologische Praxis (GEP) der Deutschen Gesellschaft für Epidemiologie (DGEpi). Die entsprechenden Empfehlungen und Muster für Protokolle für nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung entsprechend des GVP Moduls VIII, bzw. der Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 der Kommission können ebenfalls als Grundlage zur Protokollentwicklung herangezogen werden.

Da die Vorschrift des § 67 Absatz 6 Satz 1 AMG auf das "Durchführen" von Untersuchungen abstellt, sind implizit auch während der Durchführung vorgenommene Änderungen von Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden.

Hierbei genügt die Anzeige wesentlicher Änderungen. Darunter sind solche Änderungen zu verstehen, die geeignet sind, sich auf die Sicherheit, die physische oder mentale Gesundheit der teilnehmenden Personen auszuwirken oder geeignet sind, die Studienresultate oder deren Auslegung zu beeinflussen, wie zum Beispiel die Änderung von primären oder sekundären Zielgrößen, Änderungen der Studienpopulation oder wesentliche Änderung des Studienumfangs (+/- 10%), Änderungen der Definitionen der Haupt-Expositionsgrößen, der Endpunkte, von Störgrößen oder aber Änderungen des Analyseplans. Es ist zu beachten, dass durch die Änderung des Beobachtungsprotokolls nicht der Charakter der nichtinterventionellen Studie verletzt werden darf.

Im Rahmen einer solchen Anzeige sollten die wesentlichen Änderungen zu der Erstanzeige angegeben sowie ein aktualisierter Beobachtungsplan eingereicht werden, welcher die Änderungen abbildet. Zur Kommentierung der relevanten Änderungen kann das Feld für Bemerkungen im Formular verwendet werden.

Der Abschlussbericht soll als nichtkopiergeschütztes pdf-Dokument in elektronischer Form innerhalb von 12 Monaten nach Ende der Datenerfassung eingereicht werden.

Bei Einreichung des Abschlussberichtes sind die bei der Erstanzeige gemachten Angaben zur Studie basierend auf den tatsächlichen Daten der abgeschlossenen Studie zu aktualisieren (zum Beispiel tatsächliche Zahl der eingeschlossenen Patienten, etc.).

Der Abschlussbericht sollte nach den geltenden Empfehlungen bekannter wissen­schaftlicher oder regulatorischer Leitlinien verfasst werden. Entsprechende Vorgaben finden sich zum Beispiel im STROBE-Statement (STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology). Die entsprechenden Empfehlungen und Muster für Abschlussberichte für nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung entsprechend des GVP Moduls VIII bzw. der Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 der Kommission können ebenfalls als Grundlage zur Protokollentwicklung herangezogen werden.

Die Berichte müssen alle Ergebnisse unabhängig davon, ob sie günstig oder ungünstig sind, enthalten. Mit Ausnahme des Namens und der Anschrift des Durchführenden sowie der Angabe des Namens und der Anschrift von nach § 4a des Bundesdaten­schutzgesetzes einwilligender Prüfärzte dürfen die Berichte keine personenbezogenen, insbesondere patientenbezogenen Daten enthalten. Die übermittelten Abschlussberichte werden durch die zuständige Bundesoberbehörde der Öffentlichkeit über ein Internetportal zur Verfügung gestellt.

§ 147 AMG regelt in zeitlicher Hinsicht, auf welche Anwendungsbeobachtungen die neuen Pflichten des § 67 Absatz 6 AMG Anwendung finden.

Danach besteht keine Pflicht zur Einreichung des Abschlussberichts für solche Anwendungsbeobachtungen, die vor dem 13. August 2013 begonnen und bis zum 31. Dezember 2013 beendet werden. Auch eine Veröffentlichung durch die Bundesoberbehörden erfolgt für diese Anwendungsbeobachtungen nicht.

Die neuen Regelungen gelten somit für Anwendungsbeobachtungen, die

• nach dem 13. August 2013 begonnen wurden, unabhängig vom Zeitpunkt ihrer Beendigung
• vor dem 13. August 2013 begonnen wurden und nach dem 31. Dezember 2013 beendet werden.

Die Nichtintervention ist dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung entsprechend der üblichen ärztlichen Behandlungspraxis durchführt wird. Soweit es sich um ein zulassungspflichtiges oder nach § 21a Abs. 1 AMG genehmigungspflichtiges Arzneimitteln handelt, erfolgt die Behandlung gemäß den in der Zulassung oder der Genehmigung festgelegten Angaben für seine Anwendung.

Ein Arzneimittel darf nicht zu dem Zweck verordnet werden, einen Patienten in eine Anwendungsbeobachtung einzuschließen. Verordnung eines Arzneimittels und Einschluss des Patienten in eine Anwendungsbeobachtung sind zu trennen. Diese Trennung ist z.B. dann realisiert, wenn der Patient erst für die Anwendungsbeobachtung identifiziert wurde, nachdem die Entscheidung über die Therapie getroffen worden ist.

Das für einen Erkenntnisgewinn notwendige systematische Beobachten erfordert Vorgaben zur Erhebung von Daten sowie zu Art und Umfang der Dokumentation und deren Kontrolle. In Abhängigkeit vom Erkenntnisziel sind Vorgaben für die behandelnden ärztlichen Personen unumgänglich, um eine ausreichende Beobachtungskonsistenz und eine ausreichend hohe Qualität bezüglich Güte und Vollständigkeit der erhobenen Daten zu erreichen. Eine systematische Zuordnung der Patienten zu Behandlungsarmen (Randomisierung) ist jedoch unzulässig. Die Anwendung muss ausschließlich gemäß der üblichen medizinischen Praxis erfolgen. Darüber hinaus darf beim Patienten kein zusätzliches Diagnose- oder Überwachungsverfahren benutzt werden.

Fragebögen können dann als Instrument in einer Anwendungsbeobachtung herangezogen werden, wenn ihre Inhalte nicht über die im Rahmen der üblichen ärztlichen Praxis abzufragenden Informationen hinausgehen. Dabei sind die datenschutzrechtlichen Belange zu beachten. Gemäß § 21 Absatz 4 AMG entscheidet die zuständige Bundesoberbehörde auf Antrag der zuständigen Landesbehörde über die Genehmigungspflicht einer klinischen Prüfung. Dies betrifft auch die Abgrenzung von klinischen Prüfungen gegenüber nichtinterventionellen Prüfungen. Entsprechende Abgrenzungsfragen sind daher zunächst an die zuständige Landesbehörde zu richten, um dieser Gelegenheit zur Stellungnahme zu geben. Die zuständige Landesbehörde wird dann ggf. einen Antrag zur Entscheidung an die zuständige Bundesoberbehörde richten.

Eine Unbedenklichkeitsprüfung bei einem Arzneimittel, das zur Anwendung bei Menschen bestimmt ist, ist jede Prüfung zu einem zugelassenen Arzneimittel, die durchgeführt wird, um ein Sicherheitsrisiko zu ermitteln, zu beschreiben oder zu quantifizieren, das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu bestätigen oder die Effizienz von Risikomanagement-Maßnahmen zu messen. Weitere Hinweise zur Begriffsdefinition von Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung (englisch: Post authorisation safety study: PASS) finden sich in den Leitlinien zur guten Praxis im Bereich der Pharmakovigilanz, bzw. im Good Vigilance Practice (GVP) Module VIII zu PASS und im GVP Module V zu Risikomanagementplänen basierend auf Artikel 108a der Richtlinie 2001/83/EG.

Der Begriff der Unbedenklichkeitsprüfung orientiert sich primär daran, ob die Studie in der Hauptsache initiiert wird, um Sicherheitsbedenken zu adressieren. In der Regel werden PASS im Risikomanagementplan (RMP) des Arzneimittels als zusätzliche Pharmakovigilanzmaßnahme aufgeführt.

Für nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfungen, die vom Inhaber der Zulassung durchgeführt werden, gilt für den Inhaber der Zulassung eine Anzeigepflicht nach § 63f AMG und keine Anzeigepflicht nach § 67 Absatz 6 AMG.

Informationen, Beobachtungspläne und Abschlussberichte zu freiwilligen und angeordneten Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung nach § 63f AMG sollen entsprechend den Vorgaben des GVP Moduls VIII im EU-PAS-Register nach Artikel 26 Verordnung (EG) Nr. 726/2004 veröffentlicht werden (siehe www.encepp.eu).

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