Klinische Prüfungen erfahren nach der Genehmigung üblicherweise noch zahlreiche Änderungen. Diese Änderungen können die Durchführung, den Aufbau, die Methodik, das Prüf- oder das Hilfspräparat, den Prüfenden und/oder die Prüfstelle betreffen.
Da für die einzelnen Arten der nachträglichen Änderungen unterschiedliche Regeln gelten, ist eine Unterscheidung wichtig. In der derzeit gültigen Publikation der Clinical Trials Coordination and Advisory Group (CTCAG) zu Fragen und Antworten der Verordnung (EU) 536/2014 findet sich im Anhang IV eine Tabelle, die Beispiele für wesentliche (substantial modifications, SM) und nicht-wesentliche Änderungen (non-substantial modifications, NSM) sowie Änderungen nach Artikel 81 (9) Verordnung (EU) 536/2014 (81.9 NSM) aufführt. Diese Tabelle erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit, sie ist aber hilfreich bei der Einordnung.
Sofern die Änderungen wesentliche Auswirkungen auf die Sicherheit oder Rechte der Prüfungsteilnehmerinnen und -teilnehmer oder auf die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten haben, müssen sie in einem Verfahren genehmigt werden, das dem initialen Genehmigungsverfahren ähnlich ist. Zu diesen sogenannten „wesentlichen Änderungen“ (substantial modifications, SM) gehört auch das Hinzufügen einer Prüfstelle oder die Änderung einer/eines Hauptprüfenden an einer Prüfstelle (s. Kapitel III der Verordnung (EU) 536/2014).
Der Sponsor muss wesentliche Änderungen inhaltlich und wissenschaftlich begründen, allgemeine Angaben wie „zur Klarstellung“ („clarification“) oder „von Behörde gefordert“ („upon request of the authority“) allein reichen nicht aus. In den Unterlagen müssen die geänderten Formulierungen im Korrekturmodus erkennbar gemacht werden. Zudem müssen die Unterlagen in einer Reinversion vorgelegt werden, die genehmigt werden soll.
Ein Antrag auf Genehmigung einer wesentlichen Änderung kann nur gestellt werden, sofern die entsprechende Studie schon genehmigt ist bzw. keine andere wesentliche Änderung mehr das Bewertungsverfahren durchläuft.
Sollte aus einem dringenden Grund eine wesentliche Änderung zu einem Zeitpunkt nötig werden, an dem noch das Bewertungsverfahren einer vorherigen wesentlichen Änderung läuft, so hat der Sponsor die Möglichkeit, den bereits laufenden Antrag zurückzuziehen. Dies ermöglicht dem Sponsor, zeitnah eine überarbeitete wesentliche Änderung einzureichen.
Sollten die Änderungen so weitreichend sein, dass sie eine völlig neue Fassung der Unterlagen erfordern, so sollten die Änderungen der Unterlagen in einer zusätzlichen Tabelle aufgeführt werden. Dabei können identische Änderungen zusammengefasst werden. Die neue Fassung der Unterlagen wird durch ein neues Datum und eine neue Versionsnummer gekennzeichnet.
Den Sponsoren wird dringend empfohlen, während einer laufenden Bewertung (initial, wesentliche Änderung, Hinzufügung eines neuen betroffenen Mitgliedstaats) keine nicht-wesentlichen Änderungen in der Phase der Nachfrage nach zusätzlichen Informationen (request for information, RFI) nachzureichen, es sei denn, sie sind als Teil der RFI-Antwort erforderlich.
Details zu den Antragsunterlagen für wesentliche Änderungen finden sich in Anhang II der Verordnung (EU) 536/2014.
Neben den wesentlichen Änderungen gibt es auch solche Änderungen, die nicht „wesentlich“ im Sinne der Definition sind, aber für die Überwachung der klinischen Prüfung durch die betroffenen Mitgliedstaaten relevant sind. Diese Änderungen werden „Artikel 81 (9)-Änderungen“ genannt, entsprechend der Fundstelle in Artikel 81 (9) der Verordnung (EU) 536/2014 und sollten laufend im Clinical Trials Information System (CTIS) aktualisiert werden.
So ist z. B. eine geänderte Prüferinformation (Investigator’s Brochure, IB), die die jährliche Aktualisierung durchlaufen hat, ohne Änderungen in Bezug auf die Sicherheit, Wirksamkeit oder die Nutzen-Risiko-Bewertung, eine sogenannte „Artikel 81 (9)“-Änderung. Diese Änderung ist relevant für die Überwachung der klinischen Prüfung und kann laufend eingereicht werden.
Eine nicht-wesentliche Änderung nach Verordnung Artikel 81 (9) (EU) 536/2014 darf nur als solche eingereicht werden, wenn sie keine zusätzlichen Änderungen nach sich zieht, die als wesentliche Änderungen anzusehen sind. Kommen mehrere verschiedene Änderungen nach Artikel 81 (9) zusammen, so kann sich die Kombination durchaus zu einer wesentlichen Änderung entwickeln, die dann als solche einzureichen ist.
Letztlich gibt es noch sogenannte „nicht-wesentliche Änderungen“ (non-substantial modifications, NSM). Diese haben weder einen Einfluss auf die Sicherheit oder Rechte der Prüfungsteilnehmer oder auf die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der Daten, noch sind sie relevant für die Überwachung der klinischen Prüfung. Nicht-wesentliche Änderungen (z. B. Korrektur von Schreibfehlern und andere verwaltungstechnische Änderungen, die sich nicht auf den Inhalt und die Bedeutung der Informationen auswirken) sollten immer im Rahmen der nächsten wesentlichen Änderung, die den jeweiligen Part betrifft, vorgenommen werden. Nicht-wesentliche Änderungen müssen im Anschreiben zum Antrag der wesentlichen Änderung aufgelistet werden.
Aktualisiert: 20.08.2025
