Sofern die Änderungen wesentliche Auswirkungen auf die Sicherheit oder Rechte der Prüfungsteilnehmerinnen und -teilnehmer oder auf die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten haben, müssen sie in einem Verfahren genehmigt werden, das dem initialen Genehmigungsverfahren ähnlich ist. Zu diesen sogenannten „wesentlichen Änderungen“ (substantial modifications, SM) gehört auch das Hinzufügen einer Prüfstelle oder die Änderung einer/eines Hauptprüfenden an einer Prüfstelle (s. Kapitel III der Verordnung (EU) 536/2014).
Der Sponsor muss wesentliche Änderungen inhaltlich und wissenschaftlich begründen, allgemeine Angaben wie „zur Klarstellung“ („clarification“) oder „von Behörde gefordert“ („upon request of the authority“) allein reichen nicht aus. In den Unterlagen müssen die geänderten Formulierungen im Korrekturmodus erkennbar gemacht werden. Zudem müssen die Unterlagen in einer Reinversion vorgelegt werden, die genehmigt werden soll.
Ein Antrag auf Genehmigung einer wesentlichen Änderung kann nur gestellt werden, sofern die entsprechende Studie schon genehmigt ist bzw. keine andere wesentliche Änderung mehr das Bewertungsverfahren durchläuft.
Sollte aus einem dringenden Grund eine wesentliche Änderung zu einem Zeitpunkt nötig werden, an dem noch das Bewertungsverfahren einer vorherigen wesentlichen Änderung läuft, so hat der Sponsor die Möglichkeit, den bereits laufenden Antrag zurückzuziehen. Dies ermöglicht dem Sponsor, zeitnah eine überarbeitete wesentliche Änderung einzureichen.
Sollten die Änderungen so weitreichend sein, dass sie eine völlig neue Fassung der Unterlagen erfordern, so sollten die Änderungen der Unterlagen in einer zusätzlichen Tabelle aufgeführt werden. Dabei können identische Änderungen zusammengefasst werden. Die neue Fassung der Unterlagen wird durch ein neues Datum und eine neue Versionsnummer gekennzeichnet.
Den Sponsoren wird dringend empfohlen, während einer laufenden Bewertung (initial, wesentliche Änderung, Hinzufügung eines neuen betroffenen Mitgliedstaats) keine nicht-wesentlichen Änderungen in der Phase der Nachfrage nach zusätzlichen Informationen (request for information, RFI) nachzureichen, es sei denn, sie sind als Teil der RFI-Antwort erforderlich.
Details zu den Antragsunterlagen für wesentliche Änderungen finden sich in Anhang II der Verordnung (EU) 536/2014.
