Zulassungsverfahren
Zulassungsverfahren
Für die Zulassung von Arzneimitteln stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung. Die Art des Zulassungsverfahrens ist abhängig von dem Arzneimittel selbst und davon, wo der Pharmazeutische Unternehmer das Arzneimittel vermarkten will.
- nur in Deutschland
- in mehreren Mitgliedstaaten der Europäischen Union (EU) bzw. des Europäischen Wirtschaftsraums (EWR) oder
- in der gesamten Europäischen Union (EU) bzw. dem gesamten Europäischen Wirtschaftsraum (EWR)
Arzneimittel können durch folgende Verfahren zugelassen werden:
- nationales Verfahren
- Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MR-Verfahren)
- dezentralisiertes Verfahren (DC-Verfahren)
- zentralisiertes Verfahren.
Für die Zulassung bestimmter, vor allem Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen für schwere Erkrankungen muss zwingend das zentralisierte europäische Zulassungsverfahren genutzt werden. Die Zulassung wird von der Europäischen Kommission erteilt. Das zentralisierte Zulassungsverfahren kann auch fakultativ gewählt werden. Wenn es sich um ein innovatives Arzneimittel handelt und/oder es im Interesse der öffentlichen Gesundheit ist, ist das Arzneimittel in ganz Europa auf den Markt zu bringen (vgl. Verordnung (EG) Nr. 726/2004).
Alle anderen Arzneimittel, die nicht unter die Verordnung (EG) 726/2004 fallen, werden von den nationalen Behörden der EU-/EWR-Mitgliedstaaten zugelassen, en tweder im nationalen Verfahren oder im dezentralisierten Verfahren. Produkte, die bereits in der EU/im EWR zugelassen sind, müssen über ein Verfahren der gegenseitigen Anerkennung zugelassen werden. Die inhaltliche Bewertung der Zulassungsanträge erfolgt unabhängig vom Verfahren, nach welchem eine Zulassung erfolgt , immer, auch bei zentralen Verfahren, durch die zuständige nationale Behörde (in Deutschland BfArM oder PEI).
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Zentralisiertes Verfahren
Zentralisiertes Verfahren
Das zentralisierte Verfahren ist ein europäisches Zulassungsverfahren, das auf Basis von nur einem Zulassungsantrag die Zulassung in allen Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) ermöglicht. Rechtliche Grundlage für das zentralisierte Verfahren ist die Verordnung (EG) 726/2004.
Das zentralisierte Verfahren ist verpflichtend für Arzneimittel
- die mittels biotechnologischer Methoden hergestellt werden (rekombinante DNA, kontrollierte Genexpression in Pro- und Eukaryonten, Hybridoma und monoklonale Antikörper),
- für neuartige Therapien,
- für seltene Leiden,
- mit neuen Wirkstoffen für die Behandlung von Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen, Diabetes, erworbenes Immundefizienz-Syndrom, Viruserkrankungen, Autoimmunerkrankungen oder andere Immunschwächen (Art. 3 Abs. 1 der Verordnung (EG) 726/2004).
Das zentralisierte Verfahren ist optional möglich für Arzneimittel, die einen bisher in der EU noch nicht zugelassenen neuen Wirkstoff enthalten und nicht für die o.g. Indikationen vorgesehen sind, oder für Arzneimittel, für die eine bedeutende therapeutische, wissenschaftliche oder technische Innovation nachgewiesen werden kann (Art. 3 Abs. 2 der Verordnung (EG) 726/2004).
Interaktion der europäischen Arzneimittelagenturen
Die Koordination zentralisierter Verfahren erfolgt durch die Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA). Die wissenschaftliche Bewertung der mit dem Zulassungsantrag einzureichenden Unterlagen zur Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erfolgt durch die Experten in den Mitgliedstaaten.
Dafür wurden bei der EMA der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) und im Falle von Neuartigen Therapien der Ausschuss für neuartige Therapien (Committee for Advanced Therapies, CAT) eingerichtet. Jeder Mitgliedstaat stellt in den Gremien ein Mitglied und einen Vertreter. Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) ist aufgrund seiner ausgewiesenen Expertise für biologische Arzneimittel in beiden Gremien vertreten.
Für jeden Zulassungsantrag werden durch den CHMP zwei CHMP-Mitglieder aus den einzelnen Mitgliedstaaten als Berichterstatter (Rapporteur) bzw. Mitberichterstatter (Co-Rapporteur) nach einem Bewerbungsverfahren benannt, die federführend den wissenschaftlichen Bewertungsbericht (Gutachten) erstellen. Dieser Bericht wird durch die anderen CHMP-Mitglieder kommentiert. Die CHMP-Mitglieder greifen bei der Bewertung und Kommentierung auf die wissenschaftliche Expertise der Wissenschaftler in ihren nationalen Zulassungsbehörden zurück. Bei Arzneimitteln für neuartige Therapien, sogenannten ATMP (Advanced Therapy Medicinal Products) ist das CAT aufgrund seiner speziellen Expertise auf dem Gebiet der Gen- und zellbasierenden Therapeutika federführend für die wissenschaftliche Bewertung der Produkte zuständig und erarbeitet den Entwurf eines wissenschaftlichen Gutachtens zur endgültigen Annahme durch den CHMP. Dieser erstellt ein abschließendes Gutachten mit der Empfehlung zur Zulassung oder Ablehnung (Opinion).
Auf Grundlage dieser Empfehlung entscheidet die Europäische Kommission über die Zulassung des Arzneimittels für alle Staaten der Europäischen Union. Diese Entscheidung wird von den Staaten des Europäischen Wirtschaftsraums (EWR) anerkannt. Ein zentralisiert zugelassenes Arzneimittel kann im gesamten EWR vermarktet werden. Die Entscheidung der Europäischen Kommission sowie der öffentliche Bewertungsbericht (European Public Assessment Report, EPAR), den die EMA auf der Basis des wissenschaftlichen Gutachtens des CHMP erstellt, sind öffentlich zugänglich.
Besondere Verfahren
In begründeten Ausnahmefällen, wenn Patienten ein schneller Zugang zu neuen Therapien ermöglicht werden soll, besteht unter festgelegten Bedingungen die Möglichkeit einer beschleunigten Bearbeitung (accelerated assessment), der Erteilung einer bedingten Zulassung (conditional marketing authorisation) oder einer Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen (approval under exceptional circumstances). Weiterhin hat die EMA 2016 ein PRIME (Priority Medicines) Verfahren eingeführt, um besser die Entwicklung von Arzneimitteln, zu unterstützen, für die ein hoher medizinischer Bedarf besteht.
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Dezentralisiertes Verfahren
Dezentralisiertes Verfahren
Das dezentralisierte Verfahren (Decentralised Procedure, DCP) beruht auf dem gleichen Grundgedanken wie das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (Mutual Recognition Procedure, MRP), d.h. auf der Anerkennung der Bewertung der Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Mitgliedstaates der Europäischen Union (EU)/des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) durch die anderen am Verfahren beteiligte Mitgliedstaaten (Concerned Member States, CMS). Im Gegensatz zum MRP geht dem dezentralisierten Verfahren jedoch keine nationale Zulassung des Arzneimittels voraus. Der Pharmazeutische Unternehmer beantragt gleichzeitig die Zulassung in allen von ihm gewünschten Mitgliedstaaten. Rechtliche Grundlage ist § 25b des Arzneimittelgesetzes bzw. Art. 28-29 der Richtlinie 2001/83/EG.
Interaktion zwischen RMS und CMS
In Absprache mit dem Pharmazeutischen Unternehmer übernimmt einer der an dem DCP beteiligten Mitgliedstaaten die Rolle des so genannten Referenzmitgliedstaates (RMS). Die zuständige Behörde des RMS nimmt stellvertretend für die anderen beteiligten Mitgliedstaaten (CMS) die wissenschaftliche Bewertung des Arzneimittels vor, erstellt den Bewertungsbericht und koordiniert das Verfahren. Die CMS können bereits den Entwurf des Bewertungsberichtes kommentieren. Am Ende des Verfahrens (spätestens am Tag 210) stimmen die CMS dem finalen Bewertungsbericht zu, es sei denn, es besteht aus deren Sicht eine schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit (Serious Risk to Public Health). In diesem Fall folgt ein 60 Tage-Verfahren zur Klärung (Referral) in der Koordinierungsgruppe (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures, CMDh) gemäß Art. 27 der Richtlinie 2001/83/EG. Wenn auch das nicht zu einer Einigung führt, wird das Verfahren an den Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Human Medicinal Products - CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA verwiesen. Die Entscheidung über die Zulassungsfähigkeit des Arzneimittels trifft dann die Europäische Kommission auf Grundlage des Gutachtens (Opinion) des CHMP.
Nach Abschluss des DCP und Prüfung der nationalen Übersetzungen der Texte für die Beschriftung der Verpackung, der Packungsbeilage und Fachinformation (Summary of Product Characteristics, SmPC) erteilen der RMS und die CMS nationale Zulassungen. Nach einem einmal durchgeführten DCP kann der Pharmazeutische Unternehmer durch MRP später in weiteren EU-/EWR-Mitgliedstaaten Zulassungen für das betreffende Arzneimittel beantragen (Repeat-Use-Verfahren). Soll dieses Verfahren genutzt werden, ist das im Vorfeld auf einem speziellen Formular dem Reference Member State mitzuteilen (siehe Informationen im Reiter „Verfahren der gegenseitigen Anerkennung“).
Nach Erteilung der Zulassung hat der Zulassungsinhaber gemäß § 29 Abs. 1b, c, und g AMG Mitteilungspflichten über das Inverkehrbringen des Arzneimittels zu erfüllen (Sunset Clause).
Das PEI stellt seine Erfahrungen aus den bisher durchgeführten DCP, insbesondere auch als RMS, gerne in Beratungen zur Verfügung.
Weitergehende Informationen zum DCP werden auf den gemeinsamen Internetseiten der nationalen Zulassungsbehörden in der EU, den Heads of Medicines Agencies (HMA) angeboten. Die Koordinierungsgruppe (CMDh) erarbeitet und publiziert auf dieser Website regelmäßig entsprechende Leitlinien.
Anfragen zur Übernahme der RMS Funktion (DCP Slot Requests)
Bitte richten Sie Anfragen zur Übernahme der RMS Funktion durch das PEI unter Verwendung des CMDh RMS Common Request Form (empfohlen) oder formlos per E-Mail an eSubmission@pei.de. Mindestens enthalten sein sollten folgende Angaben:
- Arzneimittelname, Wirkstoff, Angabe zu Stärken und Darreichungsformen,
- Angaben zu Concerned Member States,
- Geplanter Einreichungszeitpunkt,
- Angaben, ob bereits weitere NCAs zwecks Übernahme der RMS Funktion angefragt wurden und sofern bereits vorliegend deren Antwort.
Der Betreff dieser E-Mail sollte mindestens folgende Informationen enthalten:
DCP Slot Request – Arzneimittelname – Wirkstoff
Alternativ kann eine entsprechende Anfrage auch im Rahmen eines nationalen Beratungsgesprächs vorgenommen werden.
Antragstellung
Die Antragsunterlagen sind auf elektronischem Wege im eCTD Format über die Common European Submission Plattform (CESP) einzureichen.
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Verfahren der gegenseitigen Anerkennung
Verfahren der gegenseitigen Anerkennung
Das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (Mutual Recognition Procedure – MRP) ermöglicht es dem pharmazeutischen Unternehmer, für ein Arzneimittel, das bereits national in einem Mitgliedstaat der Europäischen Union (EU)/des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR), dem so genannten Referenzmitgliedstaat (Reference Member State - RMS) zugelassen wurde, auf der Basis der Prüfung und Bewertung der Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieses Staates in anderen beteiligten Mitgliedstaaten (Concerned Member States – CMS) eine Zulassung zu erhalten. Das MR-Verfahren ist zwingend anzuwenden, wenn in einem europäischen Mitgliedstaat bereits eine Zulassung für das Arzneimittel existiert. Rechtliche Grundlage ist § 25b des Arzneimittelgesetzes bzw. Art. 28-29 der Richtlinie 2001/83/EG.
Interaktion zwischen RMS und CMS
Die zuständige Behörde des RMS stellt seinen Bewertungsbericht zur Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels den an dem MRP beteiligten CMS zur Verfügung und koordiniert das Verfahren zwischen dem pharmazeutischen Unternehmer und den beteiligten Mitgliedstaaten. Die CMS erkennen die Bewertungen des RMS innerhalb von 90 Tagen an, es sei denn, es besteht aus deren Sicht eine schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit (Serious Risk to Public Health). In diesem Fall folgt ein 60 Tage-Referral-Verfahren in der Koordinierungsgruppe (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - CMDh) gemäß Art. 27 der Richtlinie 2001/83/EG. Wenn auch das nicht zu einer Einigung führt, wird das Verfahren an den Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Human Medicinal Products - CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA verwiesen. Die Entscheidung über die Zulassungsfähigkeit des Arzneimittels trifft dann die Europäische Kommission auf Grundlage des Gutachtens (Opinion) des CHMP.
Nach Abschluss des MRP und Prüfung der nationalen Übersetzungen der Texte für die Beschriftung der Verpackung, der Packungsbeilage und Fachinformation (Summary of Product Charateristics - SmPC) erteilen die CMS nationale Zulassungen.
Repeat-Use-Verfahren
An ein einmal durchgeführtes MRP (oder DCP) können sich später weitere MRP zur Erlangung der Zulassung in weiteren Mitgliedstaaten der Europäischen Union (EU) und des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) anschließen (Repeat Use Procedure, RUP). Soll dieses Verfahren genutzt werden, ist das im Vorfeld auf einem speziellen Formular (siehe Link unten unter Weitere Informationen) dem Reference Member State mitzuteilen.
Zero-Day-Verfahren
In Ausnahmefällen, um Engpässe oder Probleme beim Zugang zu kritischen Arzneimitteln in Mitgliedstaaten abzumildern, können Repeat-Use-Verfahren (RUP) oder ein Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP) mit einem verkürzten Zeitplan durchgeführt werden. Die Antragsteller werden darauf hingewiesen, dass diese verkürzten „administrativen“ Verfahren nur anzuwenden sind, wenn die neu aufzunehmenden Concerned Member States (CMS) den Standardzeitplan nicht für angemessen halten. Die Hinweise des CMDh zu „Zero day MR procedures“ sind zu beachten.
Guidance Dokumente
Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) verfügt über eine langjährige Erfahrung aus den bisher durchgeführten MRP, insbesondere auch als RMS, und stellt diese gerne für entsprechende Beratungen zur Verfügung.
Weitergehende Informationen zum MRP werden auf den gemeinsamen Internetseiten der nationalen Zulassungsbehörden in der EU, den Heads of Medicines Agencies (HMA) angeboten. Die Koordinierungsgruppe (CMDh) erarbeitet und publiziert auf dieser Website regelmäßig entsprechende Leitlinien.
Umfangreiche Informationen zu arzneimittelrechtlichen Vorschriften auf europäischer Ebene finden sich auf den Internetseiten der Generaldirektion Gesundheit und Verbraucher der Europäischen Kommission ("EudraLex").
Antragstellung
Die Durchführung eines MRP oder RUP ist vorab beim RMS mit dem dafür vorgesehenen Formular zu beantragen. Bitte verwenden Sie das CMDh "Request for MRP/RUP / Update assessment report"-Formular (siehe Link unten unter "Weitere Informationen").
Bitte schicken Sie das ausgefüllte Formular per E-Mail an: eSubmission@pei.de.
Für den Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels im MRP oder RUP ist das elektronische Antragsformular (eAF) zu verwenden. Für das Anschreiben (Cover Letter) bittet das PEI das Template des CMDh zu verwenden. Die Antragsunterlagen sind auf elektronischem Wege im eCTD Format einzureichen. Wir empfehlen dringend, die Einreichung über die Common European Submission Plattform (CESP) vorzunehmen.
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Nationales Verfahren
Nationales Verfahren
Im nationalen Verfahren nach den §§ 21ff. des Arzneimittelgesetzes (AMG) beurteilt das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) – unabhängig von anderen europäischen Zulassungsbehörden – die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des zur Zulassung beantragten Arzneimittels. Diese Verfahrensart kommt in der Regel nur für Arzneimittel in Frage, die noch keine Zulassung in einem Mitgliedstaat der Europäischen Union (EU) oder des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) besitzen.
Verfügt der pharmazeutische Unternehmer bereits in einem anderen Mitgliedstaat der EU/des EWR über eine Zulassung für das betreffende Arzneimittel, so ist die Zulassung im Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (Mutual Recognition Procedure, MRP) durchzuführen.
Wenn das Arzneimittel nicht nur in Deutschland, sondern auch in anderen Mitgliedstaaten der EU/des EWR erstmalig zugelassen und vermarktet werden soll, ist das dezentralisierte Verfahren (Decentralised Procedure – DCP) anzuwenden.
Eine besondere Form der nationalen Zulassung besteht bei parallel importierten Arzneimitteln (vereinfachtes Verfahren).
Elektronische Antragstellung
Die Antragsunterlagen sind auf elektronischem Wege im eCTD Format einzureichen. Die Einreichung erfolgt über die Common European Submission Plattform (CESP).
Für den Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels im nationalen Verfahren ist das elektronische Antragsformular (eAF) auszufüllen.
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