Paul-Ehrlich-Institut

FAQ - Häu­fig ge­stell­te Fra­gen

Coronavirus SARS-CoV-2 / COVID-19

Coronavirus SARS-CoV-2 (Quelle: Joao Paulo Burini/GettyImages)

Entwicklung und Zulassung

Wie viele Impfstoffe gegen COVID-19 sind aktuell zugelassen?

Aktuell sind fünf Impfstoffe gegen COVID-19 bedingt zugelassen, zwei mRNA-Impfstoffe, zwei Vektor-Impfstoffe und ein proteinbasierter Impfstoff. Weitere Impfstoffkandidaten gegen COVID-19 befinden sich in der Zulassung oder in klinischen Prüfungen.

Warum können COVID-19-Impfstoffe so schnell zugelassen werden und zugleich sicher sein?

Die Entwicklung von Impfstoffen gegen neue Erreger ist ein komplexer und langwieriger Prozess, der meist mehrere Jahre beansprucht.

Vor der Zulassung muss ein Impfstoffkandidat alle Phasen der Arzneimittelentwicklung erfolgreich durchlaufen. Dies beginnt mit der Isolierung und Charakterisierung des Krankheitserregers und der Identifikation geeigneter Antigene. Denn Antigene sind die Bestandteile des Erregers, die einen Immunschutz hervorrufen sollen. Danach folgt die Entwicklung des Impfstoffkandidaten, die präklinischen Untersuchungen sowie die klinischen Prüfungen der Phase 1 (Immunogenität), Phase 2 (Verträglichkeit, Dosierung) und Phase 3 (statistisch signifikante Daten zu Unbedenklichkeit und Wirksamkeit). Damit ein Impfstoff eine Zulassung erhalten kann, muss seine Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit belegt werden. Zudem muss sein Nutzen gegenüber den Risiken deutlich überwiegen. Auch COVID-19-Impfstoffe werden nach diesem Prinzip entwickelt und zugelassen.

In Europa werden die COVID-19-Impfstoffe im zentralisierten Zulassungsverfahren bewertet, welches die Europäische Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) koordiniert. Der zuständige Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) bei der EMA, gibt im Falle einer positiven Bewertung eine Stellungnahme mit Zulassungsempfehlung an die Europäische Kommission ab. Die Europäische Kommission entscheidet über die Zulassung eines Impfstoffprodukts in Europa und damit auch in Deutschland. Nach einer Zulassung kann der Impfstoff in den EU-Mitgliedstaaten inklusive der EWR-Staaten vermarktet und allen Bürgerinnen und Bürgern zur Verfügung gestellt werden.

Die Corona-Pandemie stellt die moderne Welt vor noch nie dagewesene Herausforderungen – wirtschaftlich, sozial und gesundheitlich. Die wirksamste Möglichkeit, die Pandemie einzudämmen und sich selbst vor COVID-19 zu schützen, sind Impfstoffe. Diese Erkenntnis hat alle an der Impfstoffentwicklung beteiligten Expertinnen und Experten bewogen, die Zusammenarbeit enger und die Prozesse effizienter zu gestalten, ohne Abstriche bei der Sorgfalt zu machen. Dies hat auch zu deutlichen Optimierungen der Verfahrensabläufe und einem Zeitgewinn bei der Entwicklung geführt.

#1 Zeitgewinn durch Wissenschaftliche Beratung

Impfstoffentwickler profitieren von frühen und kontinuierlichen wissenschaftlich-regulatorischen Beratungen durch die Arzneimittelbehörden. Der sogenannte Scientific Advice zunächst auf nationaler, bei fortgeschrittener Entwicklung auf europäischer Ebene, bereitet die pharmazeutischen Unternehmer auf die bei der Entwicklung zu beachtenden regulatorischen Vorgaben und die inhaltlichen Anforderungen der Antragstellung zur Genehmigung klinischer Prüfungen, zur Zulassung und zur Chargenfreigabe vor und er ermöglicht einen reibungslosen Einreichungsprozess ohne zeitliche Verzögerungen.

#2 Zeitgewinn durch Rolling Review

Ein Rolling-Review-Verfahren für die Zulassung erlaubt dem Impfstoffhersteller, frühzeitig – noch während die klinische Phase-3-Prüfung läuft - einzelne Datenpakete zur Vorab-Bewertung für die Zulassung vorzulegen und Fragen, die sich während der regulatorischen Antragsbewertung stellen, zu beantworten. So können Teile des Antragsdossiers bereits vor der eigentlichen Antragstellung geprüft, verbessert und bewertet werden. Wenn alle erforderlichen Unterlagen für die Zulassung eingereicht wurden und damit der Zulassungsantrag gestellt wird, nimmt die Bearbeitung deutlich weniger Zeit in Anspruch. Der Bewertungsprozess startet somit deutlich früher. Das Rolling-Review-Verfahren geht dem Zulassungsantrag mit der Einreichung der vollständigen Datenpakete voraus.

Auch für die Genehmigung klinischer Prüfungen hat das Paul-Ehrlich-Institut das Rolling-Review-Verfahren eingesetzt.

#3 Zeitgewinn durch Kombination von klinischen Prüfungsphasen

Klinische Prüfungen, die häufig nacheinander stattfinden, werden kombiniert, beispielsweise Phase 1 mit Phase 2 oder Phase 2 mit Phase 3. So können organisatorische Prozesse, beispielsweise die Rekrutierung der Probandinnen und Probanden für zwei Phasen der klinischen Prüfung, in einem Vorgang gebündelt werden. Zudem können die notwendigen Untersuchungen gebündelt werden.

#4 Zeitgewinn durch Forschungswissen zu Coronaviren

Bei der Entwicklung eines COVID-19-Impfstoffs konnten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler auf Forschungsvorarbeiten zu anderen Coronaviren und entsprechenden Impfstoffentwicklungen, beispielsweise zu SARS-Coronavirus von 2003 und MERS-Coronaviren, aufbauen. Diese dem SARS-CoV-2 ähnlichen Coronaviren waren Auslöser der SARS-Epidemie 2002/2003 und der MERS (Middle-East-Respiratory-Syndrom)-Epidemie in 2012.

Können einzelne Phasen der Impfstoffentwicklung ausgelassen werden?

Nein.

Die Entwicklung und Herstellung von sicheren und wirksamen Impfstoffen ist hochkomplex. In der EU und damit auch in Deutschland standen uns ein Jahr nach Ausbruch der Pandemie – vorher undenkbar – bereits drei wirksame und sichere Impfstoffe gegen COVID-19 zur Verfügung. Inzwischen gibt es vier zugelassene COVID-19-Impfstoffe (Stand: 23.04.2021). Sie alle haben den regulären Weg der Impfstoffzulassung in kurzer Zeit durchlaufen, ohne wichtige Entwicklungsphasen auszulassen – ganz zentral hierbei ist die klinische Prüfung auf Sicherheit und Wirksamkeit. Diese umfassende Prüfung ist wichtig – schließlich werden Impfstoffe gesunden Menschen verabreicht.

Das Paul-Ehrlich-Institut begleitet die komplexe Entwicklung eines Impfstoffs entlang der gesamten Prozesskette. Es bietet allen pharmazeutischen Unternehmen und Start-up-Gründern gleichermaßen die Möglichkeit, sich in wissenschaftlichen Beratungen über die Anforderungen an Arzneimittel hinsichtlich der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit zu informieren. Auch über die Voraussetzungen für die Genehmigung klinischer Prüfungen und die weiteren Schritte auf dem Weg zu einer Zulassung informiert das Paul-Ehrlich-Institut. Das Innovationsbüro des Paul-Ehrlich-Instituts ist auf diese wissenschaftlichen Beratungen spezialisiert.

Schon vor der Genehmigung einer klinischen Prüfung der Phase 1 müssen eine Reihe von Daten vorliegen und Voraussetzungen erfüllt werden, zu denen beispielsweise eine Herstellungserlaubnis für das Prüfarzneimittel und der Nachweis der Herstellung nach guter Herstellungspraxis (good manufacturing practice, GMP) gehört. Die Hürden sind bewusst hoch, denn es gilt, für maximal mögliche Sicherheit der Studienteilnehmerinnen und Studienteilnehmer zu sorgen.

Missverständliche Berichterstattung in einzelnen Medien über eine Impfstoffentwicklung aus Lübeck

Derzeit gibt es in den Medien eine Reihe von missverständlichen Berichten über die Rolle der Behörden bei der Impfstoffentwicklung von Prof. Winfried Stöcker aus Lübeck.

Aktuell befinden sich weltweit zahlreiche Impfstoffkandidaten mit einem ähnlichen Konzept wie dem von Prof. Stöcker – gemäß den regulatorischen Regeln – in verschiedenen Stadien der klinischen Prüfung. Der Weg der regulären klinischen Prüfungen stand und steht auch Prof. Stöcker offen.
Prof. Stöcker hatte sich am 02.09.2020 über eine E-Mail-Adresse, die der Kommunikation mit Bürgerinnen und Bürgern sowie medizinischen Fachkreisen dient, an das Paul-Ehrlich-Institut gewendet. Anlässlich dieser Kontaktaufnahme hat ihm das Paul-Ehrlich-Institut am 03.09.2020 telefonisch eine wissenschaftliche und regulatorische Beratung angeboten. Zudem wurde Prof. Stöcker im Rahmen dieses Gesprächs bereits darüber informiert, dass das Verabreichen seines Impfstoffes an Dritte zum Erkenntnisgewinn möglicherweise den Tatbestand einer klinischen Prüfung des Impfstoffkandidaten nach Arzneimittelgesetz erfüllen könnte und die Durchführung einer klinischen Prüfung ohne die erforderlichen Genehmigungen, unter anderem durch das Paul-Ehrlich-Institut, strafrechtlich relevant sein könnte.

Der Zugang zu dem wissenschaftlichen Beratungsangebot seitens des Paul-Ehrlich-Instituts ist standardisiert und das Angebot an Prof. Stöcker erfolgte entsprechend über das Innovationsbüro des Paul-Ehrlich-Instituts, das solche Gesprächstermine koordiniert und die wissenschaftlichen Beratungen mit Arzneimittelexpertinnen und -experten einschließlich des Präsidenten des Paul-Ehrlich-Instituts durchführt.

Im Dezember 2020 hat sich Prof. Stöcker erneut mit einer Anfrage über den Umweg der E-Mail-Adresse für Bürgerinnen und Bürger und medizinische Fachkreise an das Paul-Ehrlich-Institut gewendet. Daraufhin hat das Innovationsbüro Prof. Stöcker am 06.01.2021 per E-Mail angeboten, sein Konzept im Rahmen eines strukturierten Beratungsgesprächs zu präsentieren. Dieses Angebot hat Prof. Stöcker abgelehnt. Selbstverständlich hat das Angebot dennoch weiterhin Gültigkeit.

Ein wissenschaftliches Beratungsgespräch mit Herrn Prof. Stöcker fand bis heute nicht statt.

Für arzneimittelrechtliche Behörden bestehen zur Erfüllung der gesetzlich festgelegten Aufgaben gegenseitige Unterrichtungsverpflichtungen. Vor diesem Hintergrund hat das Paul-Ehrlich-Institut am 07.09.2020 ein Schreiben an das Landesamt für soziale Dienste (LAsD) in Kiel gerichtet. Dies entspricht dem gesetzlichen Vorgehen.

Weitere Informationen

Aufgaben des Paul-Ehrlich-Instituts
Der reguläre Weg bis zu einem zugelassenen Impfstoff in unserer Bildergalerie "Aufgaben des Paul-Ehrlich-Instituts auf dem Weg zum Impfstoff"

Welche beschleunigten Zulassungsverfahren gibt es in der EU?

In Europa gibt es drei standardisierte Verfahren, die jeweils unter bestimmten Voraussetzungen eine frühzeitige Zulassung ermöglichen:

  • das beschleunigte Bewertungsverfahren (accelerated assessment)
  • die bedingte Zulassung (conditional marketing authorisation)
  • die Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen (authorisation under exceptional circumstances).

Ergänzend zu diesen Verfahren können Arzneimittelentwickler an einem freiwilligen Programm zur Beschleunigung eines Zulassungsprozesses, dem PRIME-Verfahren der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA), teilnehmen.

Um die Zulassung von COVID-19-Impfstoffen bestmöglich zu beschleunigen, wurde das Rolling-Review-Verfahren eingesetzt, welches für solche pandemischen Gesundheitslagen etabliert ist.

Was ist ein beschleunigtes Bewertungsverfahren?

Im beschleunigten Bewertungsverfahren (accelerated assessment) wird die regulatorische Bewertungszeit von 210 Tagen auf 150 Tage verkürzt. Voraussetzung ist, dass die Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) dem Arzneimittelentwickler eine beschleunigte Beurteilung gewährt.

Dieses Verfahren ist bei Arzneimitteln möglich, die von großem Interesse für die Allgemeinheit (Public Health) sind, z.B. weil sie auf eine Erkrankung abzielen, für die es bisher noch keine Behandlungsmöglichkeit gibt und ein besonderer medizinischer Bedarf besteht, der nicht gedeckt ist (unmet medical need).

Was ist eine bedingte Zulassung?

Eine bedingte Zulassung ist eine Zulassung, die an Auflagen geknüpft ist. Sie kann im Interesse der Allgemeinheit für ein Arzneimittel erteilt werden,

  • wenn der Vorteil der sofortigen Verfügbarkeit des Arzneimittels das Risiko weniger umfangreicher Daten als normalerweise erforderlich überwiegt.
  • wenn es um die Behandlung oder Vorbeugung einer lebensbedrohlichen Krankheit geht. Dazu gehören auch Arzneimittel für seltene Krankheiten,
  • wenn der CHMP feststellt, dass alle folgenden Anforderungen erfüllt sind:

    • Eine positive Nutzen-Risiko-Bilanz des Produkts, d.h. der Nutzen für die öffentliche Gesundheit durch die sofortige Verfügbarkeit des Arzneimittels auf dem Markt überwiegt die Risiken, die aufgrund der vorgesehenen Nachreichung weiterer Daten bestehen.
    • Der Antragsteller legt umfassende Daten zu einem späteren Zeitpunkt vor.
    • Ein ungedeckter medizinischer Bedarf wird erfüllt.

Bedingte Zulassungen sind ein Jahr lang gültig und können jährlich erneuert werden. Sie können in eine Vollzulassung übergehen.

Vom Zulassungsinhaber wird verlangt, dass er bestimmte Verpflichtungen (laufende oder neue Studien und in einigen Fällen zusätzliche Aktivitäten) in der vorgegebenen Zeit erfüllt, um umfassende Daten vorlegen zu können, die bestätigen, dass die Nutzen-Risiko-Bilanz weiterhin positiv ist.

Sobald umfassende Daten über das Arzneimittelprodukt vorliegen, kann die Zulassung in eine normale Zulassung mit unbegrenzter Gültigkeit umgewandelt werden, die keinen spezifischen Verpflichtungen unterliegt. Diese ist zunächst für fünf Jahre gültig, kann aber für eine unbegrenzte Gültigkeit verlängert werden.

Alle in der EU und damit in Deutschland zugelassenen COVID-19-Impfstoffe haben eine bedingte Zulassung erhalten (Stand: 23. April 2021).

Was ist eine Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen?

In sehr seltenen Fällen kann eine sogenannte Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen erfolgen. Dabei gehen die Europäische Zulassungsagentur (European Medicines Agency, EMA) und die Europäische Kommission als die zulassende Behörde davon aus, dass die üblicherweise erforderlichen umfassenden klinischen Daten nicht vorgelegt werden können, aber bei einem hohen medizinischen Bedarf die begründete Annahme besteht, dass ein Arzneimittel Patientinnen und Patienten helfen kann.

Wenn sich die üblicherweise erforderlichen klinischen Daten für eine bestimmte Therapieoption oder ein bestimmtes Arzneimittel nicht generieren lassen, wäre es nicht im Interesse der betroffenen Patientinnen und Patienten, formal auf der Erfüllung zu bestehen. Dies kann dann der Fall sein, wenn eine Krankheit sehr selten ist (orphan disease) oder ethische Bedenken gegen bestimmte Studien in der Therapiesituation bestehen.

Diese Form der Zulassung ist an besonders strenge Auflagen geknüpft: Die Zulassung wird jährlich überprüft und in der Regel nicht in eine Standard- Zulassung umgewandelt. Fast alle betroffenen Arzneimittel sind Arzneimittel für seltene Leiden (orphan drugs).

Die Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen kommt nach Einschätzung des Paul-Ehrlich-Instituts nicht für die Zulassung von COVID-19-Impfstoffen in Frage.

Wie unterscheidet sich eine bedingte Zulassung von der Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen?

Die bedingte Zulassung erfolgt unter der Voraussetzung, dass der Antragstellende erforderliche umfassende Daten innerhalb eines vereinbarten Zeitrahmens zur Verfügung stellen wird.

Die Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen wird erteilt, wenn es unwahrscheinlich ist, dass die üblicherweise erforderlichen umfassenden Daten erhoben werden können. Dies gilt z.B. für sehr seltene Erkrankungen (orphan disease). Dieser Genehmigungsweg führt normalerweise nicht zu einer Standardzulassung.

Alle in der EU und damit in Deutschland zugelassenen COVID-19-Impfstoffe haben eine bedingte Zulassung erhalten (Stand: 23. April 2021). Die Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen ist nicht relevant.

Wie genau läuft ein Rolling-Review-Verfahren von COVID-19-Impfstoffen ab?

Beim Rolling-Review-Verfahren bewerten die federführenden Gutachter aus zwei Mitgliedstaaten (der Rapporteur und der Ko-Rapporteur) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA bereits einzelne eingereichte Datenpakete, sobald sie verfügbar sind, stellen Rückfragen und bewerten die Antworten des Antragstellers. Die erforderlichen Daten für einen vollständigen Zulassungsantrag können so nacheinander und nicht wie üblich als ein einziges, vollständiges Datenpaket eingereicht werden.

Das Verfahren dient dazu, den Weg eines COVID-19-Impfstoffkandidaten zur Zulassung zu beschleunigen. Die Bewertung von Datenpaketen der pharmazeutischen und nichtklinischen Entwicklung wird bereits begonnen, bevor klinische Daten für den formalen Antrag auf Zulassung vorliegen.

Ein Rolling-Review-Verfahren läuft solange ab, bis die Studiendaten ausreichend Evidenz liefern, um den formalen Zulassungsantrag zu ermöglichen. Der CHMP prüft, zu welchem Zeitpunkt belastbare Daten vorliegen, die eine positive Nutzen-Risiko-Abwägung erlauben und empfiehlt danach eine entsprechende Antragstellung.

Die Entscheidung des CHMP über die Empfehlung zur Zulassung eines Impfstoffkandidaten an die Europäische Kommission kann anschließend vergleichsweise zügig erfolgen.

Wichtig ist zu beachten, dass im Rolling-Review-Verfahren Prozesse parallel stattfinden – die Erhebung klinischer Studiendaten und die Bewertung nichtklinischer Daten sowie Daten zu Herstellung und Qualität – sodass die Zeit bis zu einer potenziellen Zulassung zwar verkürzt wird, aber keine Abstriche bei der Bewertung gemacht werden. Das Sicherheitsniveau bleibt also genauso hoch wie in dem üblichen zentralisierten Verfahren. Ein Impfstoff kann nur dann eine Zulassung erhalten, wenn der Nachweis der Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit erfolgt ist.

Welche Art und welche Menge an Daten sind erforderlich, um einen sicheren und wirksamen COVID-19-Impfstoff zulassen zu können?

Mit dem Zulassungsantrag für einen COVID-19-Impfstoff muss ein Arzneimittelentwickler folgende Daten einreichen:

  • Angaben zur Gruppe der Menschen, denen der Impfstoff verabreicht werden soll,
  • pharmazeutische Qualität, einschließlich Angaben zur Identität und Reinheit der Impfstoffbestandteile sowie deren Gehalt und die biologische Aktivität (Potenz),
  • Daten zu jedem Herstellungsschritt und zu den Kontrollen, die sicherstellen, dass jede Impfstoffcharge von gleichbleibend hoher Qualität ist,
  • der Nachweis der Einhaltung internationaler Standards an Laboruntersuchungen (Good Laboratory Practice, GLP), Impfstoffherstellung (Good Manufacturing Practice, GMP) und klinische Prüfungen (Good Clinical Practice, GCP),
  • die verschiedenen durch den Impfstoff erzielten Immunreaktionen,
  • die bei den unterschiedlichen Gruppen von Studienteilnehmerinnen und -teilnehmern beobachteten Wirkungen sowie Nebenwirkungen,
  • Informationen, die aus Folgestudien nach der Zulassung gewonnen werden sollen (z.B. Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit und Immunität),
  • produktspezifische Informationen für die Impfwilligen wie die Fach- und Gebrauchsinformationen sowie die Etikettierung; sie werden vom Antragsteller vorgeschlagen und von den wissenschaftlichen Ausschüssen der Europäischen Arzneimittelagentur EMA geprüft und genehmigt,
  • der Risikomanagementplan (RMP). Der RMP bietet Informationen zu bekannten und potenziellen Sicherheitsbedenken zum Impfstoff. Er zeigt auf, wie Risiken nach der Zulassung gehandhabt und überwacht und welche Erkenntnisse in Folgestudien gewonnen werden sollen. Der RMP wird vom Ausschuss für Arzneimittelsicherheit der EMA, dem Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), bewertet,
  • der pädiatrische Prüfplan (paediatric investigation plan, PIP). Der PIP ist integraler Bestandteil der Zulassungsunterlagen und muss für jedes neue Arzneimittel unabhängig vom Zulassungsverfahren vorgelegt werden.

Die Daten aus den klinischen Prüfungen müssen die Wirksamkeit z.B. in Bezug auf den Schutz vor einer COVID-19-Erkrankung sowie die Unbedenklichkeit des Impfstoffs belegen.

Die Wirksamkeit wird im Rahmen der klinischen Prüfungen insbesondere der Phase 3 ermittelt. Hier wird betrachtet, inwiefern der Impfstoff eine COVID-19-Erkrankung verhindert. COVID-19 ist eine neue Infektionskrankheit, zu der bislang keine eindeutigen Schutzkorrelate für die Wirksamkeit (wie z.B. die neutralisierenden Antikörperspiegel im Blut) bekannt sind.

Die Anforderungen an die Unbedenklichkeit von COVID-19-Impfstoffen sind die gleichen wie für jeden anderen Impfstoff in der EU und werden auch in der Pandemie nicht gesenkt.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA, in dem die Expertinnen und Experten aller Arzneimittelbehörden der EU-Mitgliedstaaten die Bewertung vornehmen, führt eine gründliche Bewertung der eingereichten Daten durch. Dabei wird geprüft, ob der Impfstoff von guter Qualität, unbedenklich und wirksam ist und ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweist. Nur dann eignet er sich für die Anwendung am Menschen.

Das zentralisierte Zulassungsverfahren für die europäische Zulassung

Das zentralisierte Verfahren, das die Europäische Arzneimittelagentur EMA koordiniert, ist das Regelverfahren für die europäische Zulassung eines Arzneimittels.

Im zentralisierten Verfahren dauert die Bewertung eines Zulassungsantrages für ein neues Arzneimittel bis zu 210 Werktage. In dieser Zeit beurteilen die Arzneimittelexpertinnen und -experten der nationalen Arzneimittelbehörden der EU-Mitgliedstaaten bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA die vom Antragsteller vorgelegten Unterlagen zur Qualität, zum Nachweis der Unbedenklichkeit, der Wirksamkeit, und des positiven Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Impfstoffkandidaten.

Dieser Zeitraum wird durch ein oder zwei Stopps – den sogenannten Clockstop – unterbrochen. Während eines Clockstops bereitet der Antragsteller seine Antworten auf die vom Ausschuss für Human-Arzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) gestellten Fragen vor. Die maximale Dauer eines Clockstops hängt davon ab, wie lange nach Ansicht des Antragstellers die Beantwortung der Fragen benötigen wird. Die Dauer muss vom CHMP genehmigt werden. In der Regel dauert der erste Clockstop drei bis sechs Monate, der zweite Clockstop ein bis zu drei Monate.

Insgesamt umfasst die Bewertung eines neuen Arzneimittels standardmäßig ungefähr ein Jahr.

Der dringende Bedarf an wirksamen und verträglichen COVID-19-Impfstoffen zur Bekämpfung der Pandemie hat dazu geführt, auf der Grundlage der etablierten Zulassungsverfahren die Prozesse zu beschleunigen, ohne Kompromisse bei der Qualität der eingereichten Daten für eine Nutzen-Risiko-Bewertung zu machen. Ein Beispiel dafür ist das Rolling-Review-Verfahren, bei dem einzelne Datenpakete des Zulassungsdossiers bereits vor der Antragstellung auf Zulassung eingereicht und bewertet werden.

Warum gab es bis zum 21.12.2020 noch keinen zugelassenen Impfstoff gegen SARS-CoV-2?

Bei SARS-CoV-2 handelt es sich um einen neuartigen Erreger. Jedes Impfstoffprodukt ist komplex und hat individuelle Eigenschaften. Die Herstellung eines Impfstoffs für die Anwendung am Menschen ist aufwändig, erfolgt unter hoher Qualitätssicherung mit In-Prozess-Kontrollen und unter Reinraumbedingungen (Gute Herstellungspraxis, GMP) zu einem konsistent gleichen Produkt mit festgelegten Spezifikationen. Dafür wird eine in Deutschland von der zuständigen Landesbehörde nach Inspektion erteilte Herstellungserlaubnis benötigt. Die Eigenschaften eines Kandidaten-Impfstoffs untersuchen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler im Rahmen nichtklinischer Untersuchungen im Labor und in Tiermodellen, die wichtigsten ebenfalls unter Qualitätssicherungsbedingungen (Gute Laborpraxis, GLP) sowie am Menschen in klinischen Prüfungen unter kontrollierten Bedingungen der Guten klinischen Praxis (GCP).

Insbesondere die klinischen Prüfungen erfordern Zeit, um die Sicherheit (Verträglichkeit) und Wirksamkeit jedes Impfstoffprodukts gründlich zu analysieren. Expertinnen und Experten der Arzneimittelbehörden wie die des Paul-Ehrlich-Instituts bewerten das Nutzen-Risikoprofil eines Impfstoffprodukts im Rahmen des Zulassungsverfahrens.

Für die Entwicklung eines Impfstoffes gegen die SARS-CoV-2-Infektion kann aber auf Vorarbeiten aufgebaut werden. Denn zwei ähnliche Coronaviren waren bereits Auslöser der SARS-Epidemie 2002/2003 und der MERS (Middle-East-Respiratory-Syndrom)-Epidemien in 2012. Zugelassene SARS- und MERS-Impfstoffe sind bisher nicht verfügbar.

Wie verläuft die Entwicklung eines Impfstoffes gegen ein neues unbekanntes Virus wie das SARS-CoV-2?

Zunächst wird der Erreger analysiert und geprüft, auf welche Bestandteile des Virus das Immunsystem des Menschen reagiert und einen Schutz (u.a. durch Antikörper und die zelluläre Immunantwort) aufbauen kann.

Danach folgt die Entwicklung des Impfstoffdesigns – welche Impfstoff-Plattform ist geeignet und welche Zusatzstoffe werden benötigt?

Im Rahmen der pharmakologisch-toxikologischen Untersuchungen wird an Tieren die Immunogenität getestet, d.h. die Eigenschaft des Impfstoffs, eine spezifische Immunantwort gegen den Zielerreger zu erzeugen, außerdem werden mögliche toxikologischen Eigenschaften, u.a. durch wiederholte Gabe einer erhöhten Impfstoffdosis (“repeat-dose toxicity“), die Verteilung von Impfstoffbestandteilen im Organismus, die Lokalreaktionen, potenziell schädliche Wirkungen auf Fruchtbarkeit und Embryonalentwicklung, die Entzündungsparameter nach Impfung, der Impfschutz und Hinweise auf Infektionsverstärkung untersucht.

Nach erfolgtem Nachweis, dass der Impfstoff in für die Anwendung am Menschen geeigneter Qualität verlässlich hergestellt werden kann, wird er in klinischen Prüfungen der Phase 1 bis Phase 3 an freiwilligen Studienteilnehmenden nach deren umfassender Aufklärung erprobt. Klinisch werden die Verträglichkeit, die Sicherheit und die Wirksamkeit des Impfstoffkandidaten geprüft. Liegen ausreichende Ergebnisse der qualitätsgesicherten konsistenten Herstellung eines qualitativ hochwertigen Impfstoffprodukts sowie der präklinischen und klinischen Prüfungen vor, kann ein Zulassungsantrag gestellt werden.

Für die Europäische Union (EU) und die Staaten des Europäischen Wirtschaftsraums (EWR) wird das Bewertungsverfahren für COVID-19-Impfstoffe durch die Europäische Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) koordiniert. Die Impfstoffbewertung der EMA nehmen die Expertinnen und Experten der nationalen Arzneimittelbehörden der EU-Mitgliedstaaten und der EWR-Staaten im Ausschuss für Humanarzneimittel CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) in Zusammenarbeit mit der Biologics Working Party (BWP) des CHMP sowie im Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) vor. Erfüllt der Impfstoff alle arzneimittelrechtlichen Bedingungen und ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis günstig, erfolgt eine positive Stellungnahme des CHMP mit Zulassungsempfehlung, auf deren Basis die Europäische Kommission die Zulassung erteilen kann. Das zugelassene Impfstoffprodukt kann vermarktet und am Menschen angewendet werden.

Eine Empfehlung, welche Personengruppen zu welchen Zeitpunkten gegen eine Infektionskrankheit geimpft werden sollten, gibt in Deutschland die Ständige Impfkommission (STIKO) beim Robert Koch-Institut, in der das Paul-Ehrlich-Institut als Gast vertreten ist.

Führt eine klinische Prüfung eines COVID-19-Impfstoffs in Deutschland auch zu einer Zulassung für Deutschland?

Die bisher zugelassenen und in Entwicklung befindlichen COVID-19-Impfstoffe sind moderne biomedizinische Arzneimittel. Sie können nur in einem zentralisierten Verfahren gemeinsam in der Europäischen Union und dem Europäischen Wirtschaftsraum zugelassen werden. Die Europäische Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) koordiniert das Verfahren, die Europäische Kommission spricht die Zulassung aus. Zwei Mitgliedstaaten werden im Rahmen eines solchen Verfahrens mit der federführenden Bearbeitung beauftragt (Rapporteur, Ko-Rapporteur): Das Paul-Ehrlich-Institut übernimmt häufig bei diesen zentralisierten Zulassungsverfahren eine dieser Rollen.

Warum werden zur Herstellung einiger Impfstoffe Zellkulturen aus humanem fetalen Gewebe eingesetzt?

Da Viren immer eine lebende Zelle benötigen, um sich zu vermehren, ist eine tierische oder menschliche Zellkultur (Zelllinie) notwendig, um Impfviren zu produzieren. Je nach Virustyp haben sich dafür verschiedene Zelltypen oder Zelllinien als besonders geeignet erwiesen. Bei Influenza-Impfstoffen sind dies z.B. bisher primär embryonierte Hühnereier, Masernviren und Mumpsviren werden auf Hühnerfibroblasten vermehrt, Rötelnviren und Windpockenviren auf humanen diploiden Zellen (MRC-5).

Für die Impfstoffproduktion der in Deutschland verkehrsfähigen Impfstoffe wurden bis zur Entwicklung der COVID-19-Impfstoffe zwei Zelllinien aus menschlichem Lungengewebe genutzt. Der Wissenschaftler L. Hayflick entwickelte 1961 die Zelllinie WI-38, der Wissenschaftler J. P. Jacobs entwickelte 1966 die Zelllinie MRC-5 (Medical Research Council). Diese Zelllinien werden auch als humane diploide Zellen (HDC) bezeichnet.

Mit der Entwicklung und Zulassung von Vektorimpfstoffen, mit denen die durch das SARS-CoV-2 Virus verursachte Erkrankung COVID-19 verhindert werden sollen, sind zwei weitere Zelllinien hinzugekommen.

Bei diesen Vektorimpfstoffen wird ein abgeschwächtes Virus als Transportmittel (Vektor) für einen ungefährlichen Teil der Erbinformation von SARS-CoV-2 in wenige Körperzellen benötigt. Bei Vaxzevria von AstraZeneca und COVID-19 Vacine Janssen von Johnson&Johnson werden dafür Adenoviren verwendet.

Im Fall von Vaxzevria erfolgt die Vermehrung dieser Viren auf der Zelllinie 293 HEK (Human Embryonic Kidney), im Fall des Impfstoffs von Johnson&Johnson auf der Zelllinie PER.C6 (aus humanen fötalen Retinazellen). Die Zelllinie 293 HEK wurde 1973 von Frank. L. Graham, Doktorand bei Alex J. van der Eb etabliert.

Die Zelllinie PER-C6 wurde im Jahr 1998 von Frits J. Fallaux, ebenfalls im Labor von van der Eb, durch eine Immortalisierung von embryonalen Retinazellen erzeugt. Diese stammten von einem 1985 abgetriebenen Fötus.

Der Begriff "Zelllinie" bedeutet, dass diese Linie einmalig angelegt wurde und seitdem kontinuierlich vermehrt und eingefroren wird. Die Zellen werden in Kultur gehalten. Es werden nicht, wie häufig zu lesen, immer wieder neue Föten benötigt. In keinem Fall wurde ein Fötus abgetrieben, um als Ausgangsmaterial für die Etablierung einer Zellkultur zu dienen.

Chargenprüfung

Auf welcher rechtlichen Basis erfolgt in Deutschland eine Chargenprüfung?

Gemäß § 32 Staatliche Chargenprüfung Arzneimittelgesetz (AMG) darf die Charge (eine Produktionseinheit) eines Impfstoffs in Deutschland nur in den Verkehr gebracht werden, wenn sie von der zuständigen Bundesoberbehörde, dem Paul-Ehrlich-Institut, Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, geprüft und freigegeben wurde.

Was wird bei der Chargenfreigabe untersucht?

Es wird geprüft, ob die Charge nach Herstellungs- und Kontrollmethoden, die dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse und den in der Zulassung festgelegten Anforderungen entsprechen, hergestellt und geprüft worden ist. Die in der Chargenprüfung erforderlichen Prüfungen sind jeweils Impfstoffprodukt-spezifisch und werden vom Europäischen Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, EDQM) festgelegt.

Muss die Chargenfreigabe zwingend durch das Paul-Ehrlich-Institut erfolgen?

Ja, die Chargenfreigabe in Deutschland erfolgt durch das Paul-Ehrlich-Institut. Das Paul-Ehrlich-Institut muss aber nicht zwingend auch die Chargenprüfung durchführen. Die Chargenfreigabe kann auch erfolgen, wenn die zuständige Behörde eines anderen Mitgliedstaates der Europäischen Union nach einer experimentellen Untersuchung und nach Prüfung der vom pharmazeutischen Unternehmer eingereichten Daten zur Herstellung und Testung der Charge festgestellt hat, dass die Voraussetzungen für eine Chargenfreigabe erfüllt sind.

Wie kann das Paul-Ehrlich-Institut Chargen von neuartigen mRNA-Impfstoffen prüfen? Es kann doch keine Erfahrungen mit der Chargenprüfung von mRNA-Impfstoffen haben?

In den Zulassungsunterlagen ist festgelegt, wie der Herstellungsprozess des zugelassenen Impfstoffprodukts erfolgen muss und welche Kontrollen bei der Herstellung durchgeführt werden müssen. Die Chargenprüfung umfasst sowohl die Prüfung der eingereichten Chargendokumentation auf Übereinstimmung mit den Anforderungen der Zulassung als auch die Prüfung, ob die geforderten Kriterien bei den entsprechenden Kontrolltestungen erreicht werden.

Das Paul-Ehrlich-Institut führt zudem eine eigene experimentelle Prüfung der mRNA-Impfstoffe durch. Auch wenn die konkrete RNA-Plattform tatsächlich neu für Impfstoffe ist, sind die Methoden zur Testung der RNA-Impfstoffe für das Paul-Ehrlich-Institut nicht grundsätzlich neu. Daher mussten die RNA-Impfstoff-spezifischen Methoden nur auf Grundlage der am Paul-Ehrlich-Institut bereits verfügbaren experimentellen Expertise adaptiert werden.

Die in der Chargenprüfung erforderlichen Prüfungen sind jeweils Impfstoffprodukt-spezifisch und werden vom Europäischen Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, EDQM) festgelegt.

Wie werden die mRNA-Impfstoffe konkret experimentell geprüft?

Bei der Chargenprüfung wird die Identität, die Menge und Konzentration sowie die Integrität der im Impfstoff enthaltenen RNA untersucht. Zusätzlich wird der Anteil der RNA bestimmt, der in Lipidpartikeln verpackt ist. Zudem wird das Aussehen des Impfstoffs geprüft.

Wie werden die Vektor-Impfstoffe konkret experimentell geprüft?

Bei der Chargenprüfung wird die Identität und die Konzentration des im Impfstoff enthaltenen Vektors (Impfvirus) untersucht, der die DNA mit der genetischen Information für das Spikeprotein des Coronavirus SARS-CoV-2 enthält.

Wie lange dauert die Chargenprüfung?

Im § 32 Arzneimittelgesetz (AMG) ist festgelegt, dass die zuständige Bundesoberbehörde – bei Impfstoffen das Paul-Ehrlich-Institut – eine Entscheidung über die Chargenfreigabe innerhalb einer Frist von zwei Monaten nach Eingang der zu prüfenden Chargenprobe zu treffen hat. Diese gesetzliche Frist wird jedoch nicht ausgeschöpft. In der Regel dauert die Chargenprüfung des Paul-Ehrlich-Instituts bei Impfstoffen nur wenige Tage. Oft strebt das Paul-Ehrlich-Institut die Parallel-Testung an, d.h. die Chargenprüfung erfolgt zu einem Zeitpunkt, zu dem der Hersteller ebenfalls noch Chargentests durchführt. So wird Zeit eingespart. Eine Parallel-Testung erfolgt auch bei COVID-19-Impfstoffen.

Zu welchem Zeitpunkt findet die Chargenprüfung statt?

Die Chargenprüfung durch das Paul-Ehrlich-Institut findet häufig parallel zu der finalen Testung der Hersteller statt, sodass durch die Chargenprüfung keine zusätzliche oder nur sehr wenig Zeit nach Beantragung der Chargenfreigabe für ein Impfstoffprodukt benötigt wird. Die Chargenprüfung geht immer der Chargenfreigabe voraus. Nur vollständig geprüfte Chargen können vom Paul-Ehrlich-Institut für den deutschen Markt freigegeben werden.

Wie erfolgt die Auswahl der Probe für die Chargenprüfung: Per Zufall oder werden größere Impfstoffmengen für die Testung ins Paul-Ehrlich-Institut geschickt?

Nein, der Hersteller schickt Proben der entsprechenden Chargen an das Paul-Ehrlich-Institut, die repräsentativ für die gesamte Charge sind.

Was passiert nach der Chargenfreigabe durch das Paul-Ehrlich-Institut?

Nach der staatlichen Chargenfreigabe kann der Impfstoff in Deutschland in Verkehr gebracht und angewandt werden.

Ist die gleichbleibende Qualität der Impfstoffchargen gewährleistet?

Ja.

In den Zulassungsunterlagen für einen COVID-19-Impfstoff sind Vorgaben zu den einzelnen Herstellungsschritten und Kontrollen enthalten, die erforderlich sind, um eine gleichbleibend gute Qualität aller Chargen zu gewährleisten. Die Zulassungsunterlagen enthalten außerdem die Spezifikationen (Anforderungen) für die Chargenprüfung.

Außer den vom Unternehmen durchgeführten (experimentellen) In-House-Chargenprüfungen gibt es weitere – ebenfalls experimentelle – Überprüfungen an Stichproben jeder produzierten Charge durch die offiziellen medizinischen Kontrolllabore (Official Medicines Control Laboratories, OMCL) in der Europäischen Union (EU).

Das Paul-Ehrlich-Institut ist ein OMCL für ausgewählte Impfstoffe, darunter auch einzelne COVID-19-Impfstoffe. OMCL prüfen experimentell Proben von jeder Impfstoffcharge auf ausgewählte Qualitätsparameter (Werte) und bestätigen deren Einhaltung für die europäischen Mitgliedstaaten mit einem entsprechenden Zertifikat. Nur wenn der Impfstoff die im Zulassungsdokument genannten Kriterien und Spezifikationen erfüllt und auch die Dokumentation des Herstellungsprozesses durch den Hersteller inklusive der darin vorgesehenen Kontrollen vollständig und korrekt sind, erteilt das Paul-Ehrlich-Institut die staatliche Chargenfreigabe für den deutschen Markt. So ist die hohe und gleichbleibende Qualität der Impfstoffe für jede Charge gewährleistet. Unterschiede zwischen einzelnen Chargen sind nur in einem engen Rahmen innerhalb der Spezifikationen erlaubt. Bis heute gibt es keinen Hinweis darauf, dass einzelne Chargen der in der EU zugelassenen COVID-19-Impfstoffe mit einer höheren Anzahl von Nebenwirkungen oder anderen Chargen-spezifischen Nebenwirkungen assoziiert waren. Dies gilt sowohl für Deutschland als auch EU-weit.

Kommt es vor, dass das Paul-Ehrlich-Institut Chargen von COVID-19-Impfstoffen nicht freigibt?

Das Paul-Ehrlich-Institut lehnt eine Chargenfreigabe ab, wenn die im Zulassungsdokument genannten Kriterien und Spezifikationen nicht erfüllt sind. Das kommt äußerst selten vor, weil durch die strenge Qualitätskontrolle während des gesamten Produktionsprozesses eventuelle Mängel schon früh erkannt werden. Ein Impfstoff, der in die Endproduktprüfung kommt, ist daher bereits engmaschig geprüft und hat mit sehr großer Wahrscheinlichkeit die in der Zulassung geforderte Qualität.

Der Hersteller muss für seinen Antrag auf Chargenfreigabe ein eigenes Prüfprotokoll für die jeweilige Charge erstellen und einreichen. Weist eine Charge eines Impfstoffs bei dieser Prüfung noch Mängel auf, erhält die Charge keine staatliche Chargenfreigabe durch das Paul-Ehrlich-Institut. Daher verzichtet der Hersteller bei Nichteinhaltung der Produktspezifikationen in der Regel darauf, einen Antrag auf Freigabe der entsprechenden Charge beim Paul-Ehrlich-Institut zu stellen. Mit Stand vom 31.03.2022 hat das Paul-Ehrlich-Institut keiner Charge eines COVID-19-Impfstoffes die Freigabe wegen Qualitätsmängeln verweigert.

Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel

Was ist der Unterschied zwischen einem präventiven (vorbeugendem) und einem therapeutischen Impfstoff?

Ein präventiver Impfstoff bereitet das Immunsystem auf eine Infektion mit einem Erreger vor und schützt vor der Infektionskrankheit. Falls die Infektionskrankheit nicht verhindert wird, so kann ihr Verlauf abgeschwächt werden. Spezifische Impfstoffe enthalten Antigen(e) oder Erbinformation für den Bauplan des oder der Antigene des Erregers, gegen den geimpft werden soll.

Therapeutische Impfstoffe werden zur Therapie einer (chronischen oder akuten) Infektionskrankheit, aber auch zur Krebs-Immuntherapie eingesetzt. Sie sollen als Ergänzung zu anderen spezifischen Therapien den Krankheitsverlauf abmildern, im besten Fall die Krankheit heilen. Neben der therapeutischen Gabe eines Impfstoffs können auch spezifische Antikörper für eine therapeutische Impfung oder spezifische Immunzellen zur Immuntherapie eingesetzt werden.

Mit welchen Technologien werden humane Virus-Impfstoffe entwickelt?

Es gibt viele verschiedene Ansätze zur Herstellung von Impfstoffen, die auf sogenannten Plattform-Technologien beruhen. Das Prinzip der Plattform-Technologien basiert auf dem Baukastenprinzip, bei dem gleiche Grundstrukturen und Technologien (Plattformen) verwendet werden und nur die Erreger-spezifische Komponente (Antigen oder genetische Information des Antigens) ausgetauscht wird. Dies können gereinigte und inaktivierte Viruspartikel (inaktivierter Ganzvirus-Impfstoff) oder Teile davon sein (Split- oder Subunit-Impfstoffe; Impfstoffe mit gentechnisch hergestelltem Antigen, sogenannte rekombinante Subunit-Impfstoffe; Peptid-Impfstoffe). Diese können mit einem Wirkverstärker, dem Adjuvanz, versetzt sein.

Eine besondere Bedeutung kommt den auf ungefährlicher Erbinformation beruhenden Impfstoffen zu, die die genetische Information mit dem Bauplan des oder der Antigene auf wenige Körperzellen übertragen. Traditionell sind dies die abgeschwächten Virus-Lebendimpfstoffe.

Die modernen Plattformen sind sich vermehrende oder vermehrungsunfähige Vektor-Impfstoffe, DNA- und RNA-Impfstoffe. Auf Basis all dieser Impfstoff-Plattformen gelang es Forschungsteams, binnen Monaten verschiedene Impfstoff-Kandidaten gegen COVID-19 soweit zu entwickeln. Einige werden bereits im Tiermodell und am Menschen erprobt.

RNA/DNA-Impfstoffe

Diese Impfstoffe enthalten Teile der Erbinformation des Virus in Form von RNA bzw. DNA, die den Bauplan für ein oder mehrere Virusproteine bereitstellen. Nach der Impfung wird die RNA oder DNA von einigen wenigen menschlichen Körperzellen aufgenommen.

Die Aufnahme der Impfstoff-RNA bzw. -DNA in die Zellen wird durch Verpackung der Erbinformation in Lipid-Nanopartikel erleichtert. Bei manchen DNA-Impfstoffen wird die Aufnahme in Körperzellen auch durch einen kurzen lokalen und ungefährlichen Stromstoß (Elektroporation) erreicht.

Die Körperzellen nutzen die RNA bzw. die DNA als Vorlage, um das oder die Virusproteine selbst zu produzieren. Da aber nur ein Bestandteil des Virus gebildet wird, ist ausgeschlossen, dass auf diesem Weg komplette vermehrungsfähige Viren entstehen können. Die neu gebildeten, ungefährlichen Virusproteine werden als Antigene bezeichnet, denn sie aktivieren das Immunsystem und erzeugen so die schützende Immunantwort.

Vektor-Impfstoffe

Ein abgeschwächtes (attenuiertes) Virus dient als Transportmittel (Vektor) für einen ungefährlichen Teil der Erbinformation von SARS-CoV-2 in wenige Körperzellen. Vektor-Impfstoffe sind vermehrungsfähig oder nicht vermehrungsfähig und übertragen den Bauplan für ein oder mehrere Antigene. Vektoren können zum Beispiel bestimmte Adeno-Viren, Masernimpf-, Modifiziertes Vaccinia Ankara- oder gentechnisch hergestelltes (rekombinantes) Vesikuläres Stomatitis-Virus (rVSV) sein. Diese Vektor-Impfstoffe lösen keine Erkrankung beim Menschen aus. Ein Vektor-Impfstoff ist beispielsweise der Ebola-Impfstoff Ervebo (rVSV-ZEBOV), der im November 2019 die europäische Zulassung durch die Europäische Kommission erhielt.

Rekombinante Subunit-Impfstoffe

Bei dieser Methode wird die Erbinformation mit dem Bauplan für ein Virusprotein in Bakterien, Hefe oder in Säugerzellen eingebracht, die dann das Virusprotein produzieren. Nach der Reinigung wird das Virusprotein als Antigen im Impfstoff verwendet. Bei manchen Subunit-Impfstoffen wird ein Wirkverstärker (Adjuvanz) zur Verstärkung der Immunantwort hinzugesetzt.

Inaktivierte Ganzvirus-Impfstoffe

Bei dieser Methode werden in Zellkultur infektiöse Viren unter den vorgeschriebenen Sicherheitsbedingungen produziert und anschließend gereinigt. Durch Behandlung mit spezifischen Chemikalien (z.B. Formaldehyd) werden die gereinigten Viruspartikel inaktiviert, so dass sie nicht mehr infektiös sind und somit als Impfstoff (mit oder ohne Wirkverstärker) verwendet werden können.

Wie funktionieren mRNA-Impfstoffe?

RNA-Impfstoffe enthalten die Erbinformation in Form von Boten-RNA (messenger RNA, mRNA), die den Bauplan des Antigens umfasst. Diese Erbinformation wird von Körperzellen als Bauplan genutzt, um das spezifische Antigen in wenigen Körperzellen selbst zu produzieren. Die Zellen präsentieren dieses Antigen Immunzellen, was die gewünschte spezifische Immunantwort auslöst. Bei einem späteren Kontakt der geimpften Person mit SARS-CoV-2 erkennt das Immunsystem das Antigen wieder und kann das Virus bzw. die Infektionskrankheit gezielt bekämpfen.

Vorteile der mRNA-Impfstoffe sind unter anderem die einfache Struktur der RNA und die Möglichkeit, in wenigen Wochen viele Millionen Impfdosen herzustellen.

Wie funktionieren Vektorimpfstoffe?

Vektor-Impfstoffe enthalten Teile des Erbmaterials der Viren, die Baupläne für das Oberflächenprotein des Coronavirus SARS-CoV-2 oder eines Teils davon umfassen. Nachdem diese genetische Information durch die Impfung in einige wenige Körperzellen des Geimpften gelangt sind, wird sie in den Zellen abgelesen und die entsprechenden Oberflächenstrukturen (Proteine) des Virus werden hergestellt. Das Immunsystem reagiert auf diese gebildeten Proteine und bildet Abwehrstoffe (u.a. Antikörper) dagegen. Bei einem späteren Kontakt der geimpften Person mit dem SARS-CoV-2-Erreger erkennt das Immunsystem die Oberflächenstruktur und kann das Virus gezielt abwehren und bekämpfen.

Das Genmaterial wird bei Vektorimpfstoffen in harmlose Trägerviren eingebaut, die als Impfstoff injiziert werden. Bei den Trägerviren kann es sich zum Beispiel um abgeschwächte Impfviren wie das Impfmasernvirus handeln. Mit dem Impfvirus wird so die genetische Information des Coronavirus in die Zellen des Geimpften geschleust. Vektor-Impfstoffe gegen das Dengue-Fieber oder Ebola waren bereits vor der SARS-CoV-2-Pandemie zugelassen.

Wie viele Impfstoffe gegen COVID-19 sind aktuell zugelassen?

Aktuell sind fünf Impfstoffe gegen COVID-19 bedingt zugelassen, zwei mRNA-Impfstoffe, zwei Vektor-Impfstoffe und ein proteinbasierter Impfstoff. Weitere Impfstoffkandidaten gegen COVID-19 befinden sich in der Zulassung oder in klinischen Prüfungen.

SafeVac 2.0-App

Was ist die App SafeVac 2.0?

Das Paul-Ehrlich-Institut hat die Smartphone-App SafeVac 2.0 als Teil einer aktiven Überwachung der Sicherheit und Verträglichkeit von COVID-19-Impfstoffen entwickelt. Über die App sollen zeitnah über die Zulassungsdaten hinaus weitere quantitative Erkenntnisse zum Sicherheitsprofil der COVID-19-Impfstoffe gewonnen werden. Die SafeVac 2.0-App ist nicht zu verwechseln mit dem etablierten Online-Meldesystem zur Erfassung von Verdachtsfällen zu Nebenwirkungen.

Nutzerinnen und Nutzer der SafeVac 2.0 App nehmen freiwillig an einer Beobachtungsstudie teil, die das Paul-Ehrlich-Institut durchführt. Die Einwilligung und Zustimmung zur Teilnahme an der Beobachtungsstudie des Paul-Ehrlich-Instituts durch die geimpften Personen ist Voraussetzung für die Nutzung der App. Mit Hilfe der App werden den Teilnehmerinnen und Teilnehmer zu festgelegten Zeitpunkten Fragen zum aktuellen Gesundheitszustand gestellt. Die SafeVac 2.0-App-Befragung ermöglicht es dem Paul-Ehrlich-Institut, die Häufigkeit, Schwere und die Dauer einer unerwünschten Reaktion zu ermitteln. Mit dieser App erhält das Paul-Ehrlich-Institut nicht nur Informationen zu Verdachtsfällen von Nebenwirkungen, sondern auch zum Anteil der Impflinge, die die Impfung gut vertragen.

Wer hat die SafeVac 2.0-App entwickelt?

SafeVac 2.0 ist eine Weiterentwicklung der Smartphone-App SafeVac 1.0, die in Zusammenarbeit mit Materna Information & Communications SE und dem Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI), Braunschweig, entworfen wurde und zur Erfassung unerwünschter Ereignisse nach saisonaler Influenzaimpfung diente. Die App wurde im Auftrag des Paul-Ehrlich-Instituts als Cross-Plattform-App6 für die Betriebssysteme iOS (Apple) und Android (Google) entwickelt und unterstützt iOS 12-14 sowie Android 5.0-10.0.

Kann eine geimpfte Person, die nicht an der SafeVac 2.0-Befragung teilnehmen möchte, auch Nebenwirkungen melden?

Ja, Impflinge, die nicht an der Befragung mittels SafeVac 2.0-App teilnehmen möchten, können im Online-Meldeportal www.nebenwirkungen.bund.de Verdachtsfälle von Impfnebenwirkungen melden.

Wie sieht eine Teilnahme an der SafeVac 2.0-Studie aus?

Die Einwilligung und Zustimmung zur Teilnahme an der Beobachtungsstudie des Paul-Ehrlich-Instituts durch die geimpften Personen ist Voraussetzung für die Nutzung der App SafeVac 2.0. Mittels der App werden die Teilnehmerinnen und Teilnehmer zu sieben Zeitpunkten nach der ersten Impfung beziehungsweise acht Zeitpunkten nach der zweiten Impfung innerhalb von drei beziehungsweise vier Wochen nach der ersten beziehungsweise zweiten Dosis befragt, um so die Verträglichkeit der Impfstoffe zu erfassen. Zudem werden die Teilnehmenden nach sechs und zwölf Monaten abschließend nach ihrem Gesundheitszustand befragt.

Das Datenschutzkonzept wurde vom Bundesdatenschutzbeauftragten begutachtet. Zu keiner Zeit kann eine Identifikation der teilnehmenden Person oder ihres Smartphones erfolgen. Bei der ersten Übermittlung von Daten an das Paul-Ehrlich-Institut wird auf dem Server des Bundes eine Zufallsnummer erstellt, die verschlüsselt in Smartphone-Speicher der Teilnehmerin bzw. des Teilnehmers abgelegt wird und bei jeder neuen Datenübermittlung zur Legitimierung geprüft und mit dem Zufallsschlüssel über den Server des Bundes an das Paul-Ehrlich-Institut in einer sicheren Verbindung übermittelt wird.

Alle diese Informationen enthalten keine personenbezogenen Daten und sind durch das Paul-Ehrlich-Institut nicht rückverfolgbar. Aus der Fall-ID sind Angaben zur Nutzerin bzw. zum Nutzer oder dem jeweiligen Smartphone nicht zurück verfolgbar.

Bei den abgefragten Informationen wird zwischen erforderlichen Angaben und nicht zwingend erforderlichen Daten unterschieden. Zu den erforderlichen Feldern gehören die Angaben zu Alter und Geschlecht, zum Impfstoffnamen und zur Chargennummer. Sollte ein Feld mit Pflichtangaben nicht gefüllt sein, so erhalten die Nutzer einen Hinweis und die Weiterleitung zu den weiteren Feldern erfolgt erst nach Ausfüllen dieser Pflichtfelder.

Die übermittelten Daten werden in Bezug auf das Auftreten von möglichen Nebenwirkungen ausgewertet. Hierbei wird erfasst, wie häufig die Impfung gut vertragen wurde und wie häufig mögliche Nebenwirkungen auftraten. Es werden auch die Art, Schwere und das zeitliche Intervall zwischen Impfung und Reaktionen analysiert. Die Daten nach sechs und zwölf Monaten werden hinsichtlich der Häufigkeit von möglichen SARS-CoV 2 Infektionen und Schwere von möglichen COVID-19-Erkrankungen nach der Impfung ausgewertet.

Meldungen über Impfreaktionen werden zudem in die Nebenwirkungsdatenbank des Paul-Ehrlich-Instituts übernommen. Das Paul-Ehrlich-Institut ist gesetzlich verpflichtet, alle gemeldeten Verdachtsfälle von Nebenwirkungen zu sammeln, zu bewerten und an die europäische Nebenwirkungsdatenbank weiterzuleiten.

Worin besteht der besondere Nutzen der App SafeVac 2.0?

Bei der regulären Erfassung von Verdachtsfällen von Impfnebenwirkungen im Rahmen der Spontanerfassung werden zwar Verdachtsfälle erfasst, nicht bekannt ist aber, wie viele Reaktionen aus unterschiedlichen Gründen nicht gemeldet werden. Die SafeVac 2.0-App ermöglicht es dem Paul-Ehrlich-Institut, quantitative Auswertungen zu den möglichen Nebenwirkungen zu machen, da die Anzahl der teilnehmenden Personen bekannt ist und unerwünschte Reaktionen tagesgenau dokumentiert werden. Mit dieser App erhält das Paul-Ehrlich-Institut nicht nur Informationen zu Verdachtsfällen von Nebenwirkungen, sondern auch zum Anteil der Impflinge, die die Impfung gut vertragen haben. Umso größer die Anzahl der teilnehmenden Personen, desto aussagekräftiger sind die entsprechenden Daten.

Ab wann ist die Nutzung der App SafeVac 2.0 möglich?

Seit Beginn des Impfens in Deutschland gegen COVID-19 ist die Nutzung der App möglich. Sie ist bereits in den App-Stores abrufbar.

Wo kann ich die SafeVac 2.0-App downloaden?

Wer an der Befragung zur Verträglichkeit von COVID-19-Impfstoffen teilnehmen möchte, kann die SafeVac 2.0-App über folgende QR-Codes downloaden.

Google App Store

Download mit CR-Code: Google Play Store - SafeVac 2.0 App

Apple App Store

Download mit QR-Code: Apple App Store - SafeVac 2.0 App

Es gelingt mir nicht, die Chargennummer des Impfstoffs in die SafeVac 2.0-App einzugeben. Was kann ich tun?

Bitte prüfen Sie, ob eine stabile Internetverbindung über LTE oder WLAN besteht. Sie ist Voraussetzung, damit bei der Prüfung der Chargennummer eine Rückmeldung an Ihr Smartphone erfolgt, die wiederum für den Betrieb der App nötig ist.

Die App prüft die Chargennummer sehr genau. Die Eingabe von Sonderzeichen kann zu Problemen führen. In diesem Fall geben Sie bitte die Chargennummer ohne Sonderzeichen oder Leerzeichen in der Buchstaben- und Zahlenkombination ein.

Ich möchte in der App angeben, wie mein Kind seine COVID-19-Impfung vertragen hat. Ist dies möglich?

Generell können Kinder ab 12 Jahren an der Beobachtungsstudie via SafeVac App 2.0 teilnehmen. Hierfür ist jedoch ein separates mobiles Endgerät (z. B. Smartphone oder Tablet) nötig. Es ist nicht möglich, in der App Angaben von zwei Personen auf demselben Gerät einzutragen.

Steht Ihnen kein separates mobiles Endgerät zur Verfügung, können Sie mögliche Nebenwirkungen Ihres Kindes über das Online-Portal www.nebenwirkungen.bund.de melden.

Ich habe ein neues Smartphone. Kann ich meine bisher gemachten Angaben von meinem alten auf das neue Gerät übertragen?

Die SafeVac-App bietet keine gesonderte Funktion für eine Datenübertragung an.

Für eine Übertragung Ihrer Daten auf ein neues Gerät können Sie jedoch die Sicherungskopie-Funktionen nutzen, die Ihnen bei Ihrem Gerät und Betriebssystem zur Verfügung stehen. Das heißt, Sie können eine Sicherungskopie (Back-up) Ihres alten Smartphones erstellen und so die Daten auf Ihr neues Gerät übertragen.

Kann ich auch Angaben zu meiner Auffrischimpfung („Booster-Impfung“) in der App machen?

Ja, seit der Version 2.3.1 können Sie auch in der App eintragen, wie Sie Ihre Auffrischimpfung vertragen haben.

Die Bewertung der Meldungen aus den letzten Monaten hat ergeben, dass die meisten Nebenwirkungen bis zu sieben Tage nach dem Impfzeitpunkt auftreten. Daher wird im Rahmen der Befragung zu den Auffrischimpfungen nur ein einzelner Meldezeitpunkt abgefragt.

Kann ich meine Auffrischimpfung nur bis zu 48 Stunden nach der Impfung in der SafeVac-App eintragen?

Nein, die 48-Stunden-Regelung gilt nur bei der Registrierung in der App, also bei der Grundimmunisierung. Ihre Auffrischimpfung und Angaben dazu können Sie auch rückwirkend noch in der App eintragen.

Ich habe nach Abschluss der Befragung zu meiner Grundimmunisierung die SafeVac-App gelöscht. Kann ich dennoch Angaben zur Auffrischimpfung melden?

Leider nein. Wenn Sie die App von Ihrem Smartphone gelöscht haben, können Sie auch nach einer Neuinstallation der SafeVac-App keine Angaben zur Auffrischimpfung machen. Mit dem Löschen der App wurden auch Ihre Angaben zur Grundimmunisierung von Ihrem Smartphone entfernt, die jedoch für die Eingabe der Auffrischimpfung nötig sind. Ihre bis dahin via SafeVac-App gemeldeten Nebenwirkungen, die anonymisiert in die Nebenwirkungsdatenbank einfließen, sind nicht verlorengegangen.

Wenn Sie Nebenwirkungen zu Ihrer Auffrischimpfung melden wollen, können Sie dies auch über das Online-Portal www.nebenwirkungen.bund.de tun.

Bisher nehme ich noch nicht an der SafeVac 2.0-Befragung teil, möchte jetzt aber Nebenwirkungen für meine Auffrischimpfung („Booster-Impfung“) melden. Ist dies möglich?

Über die SafeVac-App können nur Personen, die sich bereits bei ihrer Grundimmunisierung registriert haben, Angaben zu ihrer Auffrischimpfung machen. In der Beobachtungsstudie sollen unter anderem Erkenntnisse über den gesamten Verlauf nach der jeweiligen Impfung gewonnen werden. Sich nur zur Auffrischimpfung anzumelden, ist daher nicht möglich.

Personen, die nicht bei der SafeVac-App registriert sind, können mögliche Nebenwirkungen der Auffrischimpfung immer auch über das Online-Portal www.nebenwirkungen.bund.de melden.

Sicherheit und Wirksamkeit (Stand 21.01.2021)

Wer ist für die Bewertung und Überwachung der Impfstoffe (Impfstoffsicherheit) zuständig?

Für die Zulassung von Impfstoffen, d.h. die Bewertung der Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit sowie die Pharmakovigilanz (Arzneimittelsicherheit) nach der Zulassung ist in Deutschland das Paul-Ehrlich-Institut zuständig.

Die Ständige Impfkommission (STIKO), angesiedelt am Robert-Koch-Institut (RKI), erstellt auf der Grundlage der Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit der jeweiligen zugelassenen Impfstoffe die Impfempfehlungen, sodass Impfstoffe optimal eingesetzt werden können. Hierfür bezieht die STIKO die Bewertungen des Paul-Ehrlich-Institut zur Sicherheit von Impfstoffen mit ein.

Die Expertise zur Beurteilung von individuell auftretenden unerwünschten Reaktionen nach Impfungen liegt beim Paul-Ehrlich-Institut. Nach der Zulassung eines Impfstoffs werden kontinuierlich alle Meldungen mit Verdacht auf eine Nebenwirkung bzw. Impfkomplikation erfasst und bewertet. Das Paul-Ehrlich-Institut veröffentlicht regelmäßig Sicherheitsberichte zu den gemeldeten Verdachtsfällen in Deutschland nach der Impfung gegen COVID-19.

Spezifische Fragen über den Sicherheitsbericht hinaus beantwortet das Paul-Ehrlich-Institut unter pharmakovigilanz1@pei.de.

Weitere Informationen

Sicherheitsberichte

An wie vielen Personen wurden die COVID-19-Impfstoffe vor der Zulassung in Europa getestet?

Für die bisher in Europa zugelassenen COVID-19-mRNA-Impfstoffe Comirnaty und COVID-19 Vaccine Moderna lagen zum Zeitpunkt der Zulassung Daten zur Wirksamkeit von etwa 14.000 bis 18.000 mit dem jeweiligen Impfstoff Geimpften aus den Phase-2/3-Studien vor. Insgesamt nahmen pro Impfstoffprodukt an der pivotalen (entscheidenden) klinischen Prüfung mehr als 30.000 Probandinnen und Probanden teil.

Für den Vektorimpfstoff Vaxzevria (COVID-19 Vaccine AstraZeneca) lagen zum Zeitpunkt der Zulassung Daten zur Wirksamkeit von etwa 6.000 Geimpften (etwa 12.000 Studienteilnehmenden) aus den Phase-2/3-Studien vor.

Für den Vektorimpfstoff COVID-19 Vaccine Janssen lagen zum Zeitpunkt der Zulassung Daten zur Wirksamkeit von etwa 19.000 Geimpften (etwa 39.000 Studienteilnehmenden) vor.

Für die Analyse zur Sicherheit nach Impfung sind für alle zugelassenen Impfstoffe Daten von mehr als 20.000 Studienteilnehmern (darunter mindestens 8.000 vollständig Geimpfte) bis zum Zeitpunkt von etwa zwei Monaten nach der letzten Dosis ausgewertet worden.

Wie wird die Wirksamkeit eines COVID-19-Impfstoffs ermittelt?

Bei der zulassungsrelevanten klinischen Prüfung zur Sicherheit und Wirksamkeit eines COVID-19-Impfstoffkandidaten, normalerweise Phase 3 oder 2/3, werden die Studienteilnehmenden zufällig (randomisiert) einer von zwei Gruppen zugeordnet. Die eine Gruppe wird mit dem Impfstoffkandidaten geimpft (sog. Verumgruppe), der Kontrollgruppe wird ein Placebo oder ein anderer Impfstoff verabreicht. Dabei wird darauf geachtet, dass beide Gruppen vergleichbar zusammengesetzt sind (z. B. im Hinblick auf Alter, Geschlecht etc.) und ein vergleichbares SARS-CoV-2-Infektionsrisiko besteht. Das Auftreten einer laborbestätigten symptomatischen SARS-CoV-2-Infektion, also einer COVID-19-Erkrankung, ab einem bestimmten Zeitpunkt nach Impfung wird dann in beiden Gruppen aktiv erfasst und die Häufigkeit wird verglichen. Eine daraus berechnete Wirksamkeit von z.B. 90 Prozent bedeutet, dass die Zahl der innerhalb einer bestimmten Zeit in der geimpften Gruppe aufgetretenen COVID-19-Erkrankungen im Vergleich zu einer nichtgeimpften Kontrollgruppe um 90 Prozent reduziert waren (z.B. n = 10 vs. 100 Erkrankungen bei gleich großen Gruppen).

Wie hoch ist die Wirksamkeit der COVID-19-Impfstoffe?

Zum Zeitpunkt der Zulassung wurde für Comirnaty anhand von 170 mindestens sieben Tage nach der zweiten Impfung laborbestätigten symptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen (8 in der Impfstoff-Gruppe, 162 in der Placebogruppe) eine Wirksamkeit von 95 Prozent (95 %-Konfidenzintervall: 90,0 – 97,9 %) gegen eine COVID-19-Erkrankung errechnet. Zum Zeitpunkt der Zulassung wurde für COVID-19 Vaccine Moderna anhand von 196 mindestens 14 Tage nach der zweiten Impfung laborbestätigten symptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen (11 in der Impfstoff-Gruppe, 185 in der Placebogruppe) eine Wirksamkeit von 94 Prozent (95 %-Konfidenzintervall: 89,3 – 96,8%) gegen eine COVID-19-Erkrankung errechnet.

Die Wirksamkeit der mRNA-Impfstoffe war in allen Altersgruppen vergleichbar, allerdings war die Gruppe der über 75-Jährigen in beiden Phase-3-Studien klein (4,4 % aller Studienteilnehmenden ≥ 16 bzw. 18 Jahren). Auch gab es in Subgruppenanalysen keine Hinweise auf Unterschiede in der Wirksamkeit bezüglich Geschlecht oder Zugehörigkeit zu einer ethnischen Gruppe.

Für den Vektorimpfstoff von AstraZeneca (Vaxzevria; COVID-19 Vaccine AstraZeneca) wurde im Rahmen der Zulassung anhand von 218 mindestens 15 Tage nach der zweiten Impfung laborbestätigten symptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen unter allen Teilnehmern ≥ 18 Jahre aus vier Studien (64 in allen Impfstoff-Gruppen, 154 in den mit einem Meningokokken-Impfstoff oder Placebo geimpften Kontrollgruppen) eine Wirksamkeit von 59 Prozent (95 %-Konfidenzintervall: 45,8 – 69,7 %) gegen eine COVID-19-Erkrankung errechnet. Der Zeitabstand zwischen beiden Impfungen mit der vollen Dosis betrug in den ausgewerteten Gruppen vier bis 12 Wochen.

Zwei Beobachtungsstudien aus England und Schottland belegten inzwischen eine gute Schutzwirkung von Vaxzevria (COVID-19 Vaccine AstraZeneca) auch bei älteren Personen bereits nach der ersten Impfung: In der Gruppe der über 80-Jährigen zeigte sich vier Wochen nach der ersten Impfung eine Schutzwirkung von 60 (95%-KI: 41-73) Prozent gegen eine COVID-19-Erkrankung, sowie von 83 (95%-KI: 72-89) Prozent gegen eine mit COVID-19 verbundene Krankenhauseinweisung.

Für den zweiten in der EU zugelassenen vektorbasierten Impfstoff (COVID-19 Vaccine Janssen) wurde anhand von 464 mindestens vierzehn Tage nach der Impfung laborbestätigten symptomatischen SARS-CoV-2-Infektionen unter allen Teilnehmern ≥ 18 Jahre (116 in der Impfstoff-Gruppe, 348 in der Placebogruppe) eine Wirksamkeit von 67 Prozent (95 %-Konfidenzintervall: 59,0 – 73,4 %) gegen eine COVID-19-Erkrankung errechnet. Die Wirksamkeit war in allen Altersgruppen vergleichbar, allerdings war die Anzahl der in der Phase-3-Studie eingeschlossenen über 75-jährigen Probanden gering (3,8%).

Die präsentierten Daten basieren auf den Zulassungsdaten der entsprechenden Impfstoffe. Inzwischen gibt es neue Virusvarianten, bei denen die Wirksamkeit der Impfstoffe von diesen Daten abweichen kann.

Sind bei der Prüfung Sicherheitsschritte ausgelassen worden, um die Zulassung zu beschleunigen?

Für die Zulassung von Comirnaty und COVID-19 Vaccine Moderna wurden alle für eine Bewertung der Sicherheit der Impfstoffe relevanten Untersuchungen durchgeführt. Bei Vaxzevria (COVID-19 Vaccine AstraZeneca) waren tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität zum Zeitpunkt der Zulassung noch nicht abgeschlossen. Eine vorläufige Studie zur Reproduktionstoxizität in Mäusen zeigte keine Toxizität. Langzeit-Daten zur Impfstoffsicherheit werden in weitergehenden klinischen Prüfungen erhoben, was eine der Auflagen zu den bedingten Zulassungen ist (s.u.). Die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit jedes einzelnen Impfstoffprodukts muss sichergestellt sein, bevor ein Impfstoffprodukt eine Zulassung erhalten kann.

Die aktuellen Zulassungen für Comirnaty, COVID-19 Vaccine Moderna, Vaxzevria (COVID-19 Vaccine AstraZeneca) und COVID-19 Vaccine Janssen sind bedingte Zulassungen mit Auflagen. Das bedeutet, dass zu bestimmten Terminen nach der Zulassung weitere Daten (z.B. in Bezug auf die Nachbeobachtung der Geimpften) durch den Zulassungsinhaber vorgelegt werden müssen. Der Ausschuss für Humanarzneimittel CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) hat klare Kriterien formuliert, welche Bedingungen erfüllt sein müssen, damit ein COVID-19-Impfstoff eine Zulassung erhalten kann. Dazu gehören insbesondere eine klinische Wirksamkeit von deutlich über 50 Prozent mit einem unteren Limit des Konfidenzintervalls von 20 bis 30, die Sicherheit über mindestens 6 Wochen nach erfolgter Impfung sowie die Nachbeobachtung (Follow-up) von Sicherheit und Wirksamkeit nach der Zulassung.

Sind die COVID-19-Impfstoffe sicher, obwohl die Entwicklung so schnell ging?

Die kurze Entwicklungszeit für die aktuellen COVID-19-Impfstoffkandidaten ist durch eine Reihe von Faktoren erreicht worden:

  • Kenntnis des potenziell schützenden Antigens aus Vorarbeiten zu Impfstoffen für SARS-CoV von 2002/2003 und MERS-CoV
  • Anwendung und Weiterentwicklung neuer Impfstofftechnologien
  • Durchführung einiger sonst präklinisch durchgeführter Untersuchungen parallel zu klinischen Prüfungen
  • Durchführung überlappender Phase 1/2- und Phase 2/3-Prüfungen
  • Regulatorische Anleitung durch intensive, auch mehrfache wissenschaftliche Beratung (Scientific Advice)
  • Rolling Review beim Paul-Ehrlich-Institut und bei der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA)
  • Hohe Fokussierung und großzügige finanzielle Unterstützung durch Bundesregierung, Europäische Kommission und weltweit agierende Stiftungen, auch um den Beginn der Großherstellungen im Vorfeld der Zulassung zu ermöglichen
  • Weltweite Zusammenarbeit z.B. auf Ebene der WHO und der Internationalen Koalition der Arzneimittelbehörden (International Coalition of Medicines Regulatory Agencies, ICMRA)
  • Für die Zulassung der COVID-19-Impfstoffe wurden Daten von 20.000 bis knapp 40.000 Studienteilnehmenden ausgewertet. Dadurch wurden umfassende Informationen über die Sicherheit und Wirksamkeit der Impfstoffe gewonnen.

Informationen zur Sicherheit bzw. Verträglichkeit lagen zum Zeitpunkt der Zulassung von Comirnaty, COVID-19 Vaccine Moderna, Vaxzevria (COVID-19 Vaccine AstraZeneca) und COVID-19 Vaccine Janssen über einen Zeitraum von mindestens zwei Monaten nach der zweiten Impfung vor.

Mit der Zulassung endet die Nachbeobachtung der Studienteilnehmerinnen und Studienteilnehmer nicht. Sie werden über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren im Rahmen der weiter geführten pivotalen klinischen Prüfungen aktiv beobachtet. Dies geschieht u.a. auch, um die Dauer der Wirksamkeit der Impfung beurteilen zu können.

Generell gilt aber für COVID-19-Impfstoffe wie für alle anderen neuen Impfstoffe und therapeutischen Arzneimittel, dass zum Zeitpunkt der Zulassung nicht alle potenziellen oder sehr seltenen Nebenwirkungen erfasst sein können. Aus diesem Grund werden Impfstoffe wie andere neue Arzneimittel auch nach der Zulassung im Hinblick auf ihre Sicherheit überprüft. Ein Bestandteil dieser Nachbeobachtung (Surveillance) ist beispielsweise die Analyse der spontanen Meldungen von Verdachtsfällen von Nebenwirkungen oder Impfkomplikationen. Bei den pandemischen Impfstoffen gegen COVID-19 werden noch weitere, auch aktive Sicherheitsstudien durchgeführt.

Müssen Langzeitfolgen von Impfstoffen, die erst Jahre nach der Impfung eintreten, befürchtet werden?

Nein. Nebenwirkungen, die erst Jahre nach einer Impfung auftreten, sind bei Impfstoffen nicht bekannt.

Wir wissen aus jahrzehntelanger Erfahrung, dass die meisten Nebenwirkungen innerhalb weniger Stunden oder weniger Tage nach einer Impfung auftreten. In seltenen Fällen kommt es vor, dass Impfstoffnebenwirkungen erst nach Wochen oder wenigen Monaten auftreten beziehungsweise erkannt werden.

Die aktuell in Europa zugelassenen COVID-19-Impfstoffe sind bereits seit Ende 2020 beziehungsweise Anfang 2021 zugelassen und in der allgemeinen Anwendung. Die ersten klinischen Prüfungen wurden vor 1,5 Jahren begonnen. Und seitdem wurden sie millionen- bzw. teilweise milliardenfach verimpft. Diese Impfstoffe und ihre Nebenwirkungen sind inzwischen gut bekannt – auch sehr selten auftretende Nebenwirkungen.

Was sind überhaupt Langzeitfolgen?

Es gibt zwei Möglichkeiten, was unter dem Begriff "Langzeitfolgen" zu verstehen ist. Etwas, das erst nach langer Zeit eintritt, oder etwas, das über einen langen Zeitraum anhält.

Eine erwünschte Langzeitfolge von Impfungen im Sinne einer lang anhaltenden Wirkung ist der Schutz vor einer Infektion oder einer schweren Erkrankung. Bei manchen Menschen hält dieser Schutz sogar lebenslang an – zum Beispiel bei der Masernimpfung. Bei anderen Impfungen wie beispielsweise gegen die Influenza – und nach aktuellem Stand auch gegen COVID-19 – sind Auffrischimpfungen erforderlich. Zusammen führen die Impfungen aber zu einem kontinuierlichen Schutz vor dem Erreger.

Im Einzelfall können auch sehr seltene Impfkomplikationen einen langen Zeitraum, gegebenenfalls Jahre, anhalten. Das ist aber die absolute Ausnahme.

Ein Beispiel für eine solche extrem seltene Nebenwirkung mit Langzeitwirkung ist die sehr selten aufgetretene Narkolepsie nach der Impfung gegen die Schweinegrippe 2009/2010 und stellt eine absolute Ausnahme dar. Die ersten Hinweise auf diese Impfkomplikation gab es auch hier schon wenige Monate nach Beginn der Impfungen.

Besorgte Bürgerinnen und Bürger verstehen unter Langzeitfolgen – häufig auch Spätfolgen genannt – Nebenwirkungen, die erst mit einer Verzögerung von vielen Monaten oder Jahren nach der Impfung auftreten. Diese Sorgen sind unberechtigt. Wir kennen solche sehr spät einsetzenden Nebenwirkungen von Impfstoffen nicht.

Wie hoch ist die Gefahr der Integration von mRNA-Impfstoffen ins Genom?

Es besteht kein erkennbares Risiko der Integration der mRNA ins menschliche Genom. Das aus DNA bestehende Genom befindet sich im Zellkern, wohin die mRNA normalerweise nicht gelangt. Zudem müsste die mRNA in der Zelle zunächst in DNA umgeschrieben werden, da RNA selbst nicht in das aus DNA bestehende menschliche Genom integrieren kann. Dies wäre nur bei gleichzeitiger Anwesenheit von bestimmten Eiweißen von Viren möglich, die die Impfstoff-mRNA in DNA umschreiben, diese DNA dann in den Zellkern transportieren und dort wiederum mittels eines Eiweißes eines Virus in das Genom integrieren könnten. Dies ist eine äußerst unwahrscheinliche und bisher nicht beobachtete Abfolge von Reaktionen. Darüber hinaus ist die mRNA im Impfling nur vorübergehend in den Zellen vorhanden, bevor sie intrazellulär abgebaut wird.

Warum enthalten die zugelassenen mRNA-Impfstoffe Lipidnanopartikel?

Die bisher zugelassenen mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 – Comirnaty und COVID-19 Vaccine Moderna – enthalten Lipidpartikel, in die die mRNA verpackt ist. Diese werden aufgrund ihrer Größe (< 100 nm) auch als Lipidnanopartikel (LNP) bezeichnet. Bei dem Begriff "Partikel" ist aber zu bedenken, dass es sich hier nicht um nicht abbaubare Feststoffpartikel (Metalle, Kunststoffe etc.) handelt, sondern um Fettkügelchen, die ähnlich wie biologische Zellmembranen aus einer Phospholipidschicht aufgebaut sind. Sie fungieren als Träger und schützen die ansonsten instabile mRNA. Vor allem aber sorgen sie dafür, dass die mRNA nach Impfung in die Zellen (vor allem rund um die Injektionsstelle) aufgenommen und innerhalb der Zelle dort, wo die mRNA abgelesen werden soll, auch wieder freigesetzt wird.

Was wissen wir über die Sicherheit der Lipidnanopartikel in mRNA-Impfstoffen?

Die Lipidnanopartikel (LNP) ähneln den sogenannten Liposomen (Fettkörperchen), die als Träger für Arzneistoffe in der Medizin schon seit über 20 Jahren eingesetzt werden (z.B. Myocet liposomal, Caelyx pegylated liposomal, DaunoXome, AmBisome). In einem weiteren zugelassenen Arzneimittel sind therapeutische RNA-Moleküle in sehr ähnlichen LNP verpackt (Onpattro). Bei diesen Arzneimitteln werden im Vergleich zur Impfung deutlich höhere Lipidmengen intravenös verabreicht. Auch gab es bereits zugelassene Impfstoffe mit ähnlichem Aufbau, sogenannte virosomale Impfstoffe, z.B. Epaxal gegen Hepatitis A oder Inflexal gegen Influenza. Virosomen sind ebenfalls Phospholipidvesikel, die auf der Oberfläche virale Hüllproteine tragen. Über diese Impfstoffe liegen viele Jahre Erfahrung mit einem guten Sicherheitsprofil vor. Sie befinden sich derzeit nicht mehr auf dem Markt, was jedoch nicht auf Sicherheitsbedenken beruht.

Die Struktur der LNP bilden – wie in biologischen Membranen auch – Phospholipide mit darin eingelagertem Cholesterin. Die verschiedenen LNP enthalten darüber hinaus weitere Lipidbestandteile, die spezielle Eigenschaften vermitteln. Da alle Lipide mit körpereigenen Lipiden identisch bzw. ihnen sehr ähnlich sind, gelten LNP als "biologisch abbaubar", d.h., es ist davon auszugehen, dass sie im Körper ähnlich wie Nahrungslipide enzymatisch abgebaut werden und weitgehend in den körpereigenen Fettstoffwechsel eingehen.

Die mögliche Toxizität jeder dieser neuartigen Impfstoffzubereitungen wurde vor der Zulassung in präklinischen Toxizitätstests geprüft.

Sind Mikro-/Nanochips in Impfstoffen enthalten?

Stimmt es, dass in Comirnaty (BioNTech/Pfizer) und Spikevax (Moderna) Hilfsstoffe verwendet werden, die in Arzneimitteln nicht erlaubt sind?

Nein.

Bei den Substanzen ALC-0315 bzw. ALC-0159 im Impfstoff Comirnaty (BioNTech/Pfizer) sowie SM-102 im Impfstoff Spikevax (Moderna) handelt es sich um pharmazeutische Hilfsstoffe. Pharmazeutische Hilfsstoffe können vom Arzneimittelhersteller selbst hergestellt oder von entsprechenden Unternehmen bezogen werden. Solche Substanzen werden teilweise als Laborchemikalien für unterschiedlichste Anwendungen angeboten. Der Hersteller versieht die Produktinformationen zu diesen Laborchemikalien in der Regel mit einem Warnhinweis, dass sie nicht für die Anwendung am Menschen geeignet sind. Dies kann zu der fälschlichen Annahme führen, dass sie generell nicht bei Menschen angewandt werden können.

Sobald solche Substanzen in Arzneimitteln verwendet werden, muss ihre Eignung für die Anwendung am Menschen vom Hersteller und im Rahmen der Arzneimittelzulassung z.B. durch das Paul-Ehrlich-Institut sorgfältig geprüft und bewertet werden. Ein Zulassungsantrag enthält entsprechende Informationen zur Qualität und Herstellung. Die o.g. Prüfung erfolgte auch wie üblich bei der Zulassung der mRNA-Impfstoffe.

Wie wird die Sicherheit der Impfstoffe nach der Zulassung überwacht?

Zum Zeitpunkt der ersten Zulassung sind die Kenntnisse über die Sicherheit der COVID-19-Impfstoffe naturgemäß nicht vollständig, weil sowohl die Dauer der Nachbeobachtung als auch die Anzahl Geimpfter in klinischen Prüfungen begrenzt sind. Möglicherweise konnten nicht alle seltenen oder sehr seltene unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Impfstoffgabe in klinischen Studien erkannt werden. Sie sind für die Gesamtbewertung eines neuen Impfstoffs aber von großer Bedeutung. Neue Erkenntnisse über die Sicherheit von Impfstoffen, insbesondere was sehr seltene Ereignisse angeht, können sich generell noch lange Zeit nach der Zulassung ergeben – bei allen Impfstoffen. Daher hört die Beobachtung der Impfstoffe durch die Expertinnen und Experten der Arzneimittelsicherheit – der Pharmakovigilanz – auch nach der Zulassung nie auf.

Zu den Routinemaßnahmen der Pharmakovigilanz nach der Zulassung gehören die Erfassung und Bewertung der Verdachtsfallmeldungen von Impfnebenwirkungen bzw. Impfkomplikationen. Die Meldungen werden zentral sowohl beim Paul-Ehrlich-Institut als auch in der europäischen Datenbank EudraVigilance für ganz Europa erfasst und ausgewertet. Der Zulassungsinhaber muss darüber regelmäßig Sicherheitsberichte erstellen, die von den Zulassungsbehörden in der Europäischen Union gemeinsam bewertet werden. Als Teil der Zulassung hat der Zulassungsinhaber sogenannte Risiko-Management-Pläne vorzulegen, in denen zusammengefasst wird, was über die Sicherheit der Impfstoffe bekannt und was noch nicht bekannt ist. Außerdem hat er genau zu beschreiben, mit welchen Maßnahmen – beispielsweise durch weitere Studien nach der Zulassung – und in welcher Zeit die noch vorhandenen Wissenslücken geschlossen werden. Bei diesen Wissenslücken kann es sich z.B. um die Sicherheit in bestimmten Personengruppen handeln, die nicht ausreichend in klinischen Prüfungen vertreten waren.

Bei COVID-19-Impfstoffen werden zudem auch von Seiten des Paul-Ehrlich-Instituts weitere zusätzliche Studien durchgeführt. Dazu gehört unter anderem eine Studie unter Verwendung der Smartphone-App SafeVac 2.0, mit deren Hilfe die Verträglichkeit der einzelnen COVID-19-Impfstoffprodukte weiter untersucht werden soll. Die Teilnahme durch Verwendung der App ist freiwillig.

Wann beginnt der Impfschutz mit den zugelassenen COVID-19-Impfstoffen?

In den klinischen Prüfungen zur Zulassung der jeweiligen Impfstoffe wurde der vollständige Impfschutz gegenüber einer COVID-19-Erkrankung sieben bis fünfzehn Tage nach der zweiten Impfung bzw. zwei Wochen nach der einmaligen Impfung mit COVID-19 Vaccine Janssen festgestellt. Ein gewisser Schutz vor COVID-19 war jedoch bei allen Impfstoffen schon nach der ersten Impfung zu verzeichnen.

Welche Impfreaktionen können nach der Impfung mit den zugelassenen COVID-19-Impfstoffen auftreten?

Die Sicherheit der Impfstoffe wurde im Rahmen der Zulassung intensiv untersucht. Informationen zu Häufigkeit und Art der beobachteten Nebenwirkungen und Impfkomplikationen können den jeweiligen Fachinformationen (Abschnitt 4.8) entnommen werden.

Die Sicherheit der Impfstoffe wird auch nach der Zulassung kontinuierlich überwacht. Bei neuen Erkenntnissen werden die Fachinformationen entsprechend aktualisiert. Mögliche zu erwartende Impfreaktionen sowie Kenntnisse über mögliche seltene Impfkomplikationen werden auch im Aufklärungsmerkblatt genannt, das zu impfende Personen vor der Impfung für den jeweiligen Impfstoff im Rahmen der Aufklärung erhalten (siehe Weitere Informationen).

Sollen sich Allergikerinnen und Allergiker impfen lassen?

Nach derzeitigem Kenntnisstand können sich Allergikerinnen und Allergiker, beziehungsweise Menschen, bei denen schon einmal eine starke allergische Reaktion (Anaphylaxie) aufgetreten ist, mit allen zugelassenen Impfstoffen gegen COVID-19 impfen lassen. Es liegt kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen vor. Eine Ausnahme stellt eine vorbekannte Allergie auf einen Inhaltsstoff des speziellen COVID-19 Impfstoffs oder eine schwere Unverträglichkeitsreaktion auf die vorangegangene Gabe des COVID-19 Impfstoffs dar. In diesem Fall wird eine allergologische Abklärung empfohlen und es kann in aller Regel auf einen anderen COVID-19 Impfstoff ausgewichen werden.

Generell gilt: Bei allen Impfstoffen können nach Anwendung in sehr seltenen Fällen schwerwiegende allergische Reaktionen auftreten. Im Anschluss an die Impfung soll daher jede Person 15 Minuten beobachtet werden, um sie im Falle einer allergischen Reaktion entsprechend medizinisch behandeln zu können. Sollten bei der zu impfenden Person in der Vergangenheit schon einmal Anaphylaxien oder schwere allergische Reaktionen nach der Gabe von Medikamenten oder anderen Impfstoffen aufgetreten sein, wird die Beobachtungszeit gegebenenfalls auf 30 Minuten erhöht werden.

Von der Einnahme von Antiallergika vor der Impfung wird abgeraten, da eine eventuelle allergische Reaktion in diesem Fall verzögert und außerhalb des Überwachungszeitraums von 15 beziehungsweise 30 Minuten auftreten könnte.

Im seltenen Fall einer schwerwiegenden anaphylaktischen Reaktion nach der ersten oder zweiten Impfdosis sollte eine weitere Dosis nicht verimpft werden.

Können COVID-19-mRNA-Impfstoffe die Fruchtbarkeit beeinträchtigen?

Es gibt keine Hinweise aus den nichtklinischen Untersuchungen der zugelassenen COVID-19-mRNA-Impfstoffe Comirnaty und COVID-19 Vaccine Moderna, dass eine Impfung zu einer Beeinträchtigung der weiblichen oder männlichen Fruchtbarkeit (Fertilität) führen könnte.

Wie für jede Arzneimittelzulassung in der EU erforderlich, wurden auch hier vor der Anwendung am Menschen verschiedene Untersuchungen zur möglichen Toxizität an Tieren durchgeführt. Potenziell schädliche Wirkungen von wiederholten Impfungen auf Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und Embryonalentwicklung wurden jeweils in einer speziellen, sehr umfangreichen Studie an weiblichen Ratten gemäß internationaler Richtlinien untersucht (sogenannte DART(Developmental and Reproductive Toxicity)-Studie). Diese Studien zeigen keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der weiblichen Fruchtbarkeit durch die Impfstoffe. Außerdem wurden in den Toxizitätstudien mit wiederholter Gabe einer erhöhten Impfstoffdosis (sogenannte “repeat-dose toxicity study“) bei den nachfolgenden umfassenden feingeweblichen (histopathologischen) Untersuchungen keine Impfstoff-bezogenen Veränderungen in weiblichen oder männlichen Fortpflanzungsorganen (Eierstöcke oder Hoden) beobachtet.

Mit dieser Datenlage ist im Rahmen einer Arzneimittelzulassung die bestmögliche Sicherheit für den Ausschluss von Schäden an Fortpflanzungsorganen und von einer Beeinträchtigung der Fortpflanzung beim Menschen gewährleistet.

Die durchgeführten Untersuchungen und deren Bewertung sind den veröffentlichten Bewertungsberichten (European public assessment report, EPAR) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) zu entnehmen.

Besteht das Risiko, dass die DNA aus Vektorimpfstoffen wie dem COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca in das menschliche Genom integriert werden kann?

Der COVID-19-Impfstoff von AstraZeneca besteht aus einem harmlosen, bei Menschen nicht vermehrungsfähigen Virus aus der Familie der Adenoviren (Erkältungsviren) von Schimpansen (adenoviraler Vektor). Das Erbgut des Vektors wurde so modifiziert, dass es das Gen mit dem Bauplan für die Herstellung eines optimierten Oberflächenproteins des SARS-Coronavirus-2, des Spikeproteins, enthält. Mit Adenoviren – "Schnupfenviren" – hat der menschliche Körper regelmäßig Kontakt. Auch bei natürlicher Infektion mit Adenoviren wurde bisher keine genetische Veränderung menschlicher Zellen beobachtet. Adenovirale Vektoren gelten generell als nichtintegrierende Vektoren, d.h. sie integrieren ihr Erbgut nicht ins Zellgenom. Das Genom der COVID-19-Vektorimpfstoffe auf Basis nicht vermehrungsfähiger Adenoviren verbleibt ebenso wie das anderer Adenoviren außerhalb der menschlichen DNA (extrachromosomal) im Zellkern infizierter Zellen.

Auch vor dem Hintergrund, dass sich die adenoviralen Vektoren – anders als die natürlichen Erkältungsviren – aufgrund genetischer Veränderungen nicht im Impfling vermehren können und schnell vom Körper eliminiert werden, besteht nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft kein Risiko der Integration der Adenovirus-Vektor-DNA in das menschliche Genom.

Können COVID-19-Impfungen mit einem mRNA- oder Vektorimpfstoff schädigende Zellfusionen verursachen?

Die Antwort ist eindeutig nein.

Es ist inzwischen bekannt, dass das Spikeprotein des Coronavirus SARS-CoV-2 bei Kontakt mit menschlichen Zellen dazu führt, dass die Zellen mit benachbarten verschmelzen (fusionieren) und teilweise absterben. Solche verschmolzenen Zellen fanden sich in den Lungen von an COVID-19 verstorbenen Patientinnen und Patienten.

Mit dieser Erkenntnis wurde die Frage laut, ob möglicherweise Impfstoffe, die zur Bildung des Spikeproteins führen, ebenfalls zu solchen klinisch relevanten Membranfusionen führen können.

Bei der Impfung mit den in Deutschland verfügbaren COVID-19-Impfstoffen (mRNA-Impfstoffe oder Vektorimpfstoffe) bekommen einige wenige Körperzellen einmalig fremde genetische Information zugeführt. Sie besteht aus mRNA (mRNA-Impfstoffe) oder durch harmlose Erkältungsviren übertragene DNA (Vektorimpfstoffe). Die genetische Information wird von den betroffenen Zellen in Protein übersetzt. Sie bilden das Spikeprotein des Coronavirus. Weil sich die Impfstoffe im Gegensatz zu dem Coronavirus SARS-CoV-2 nicht vermehren, bleibt die Menge des Spikeproteins gering und ist nur lokal vorhanden. Schon aufgrund der geringen Anzahl von Zellen, in die die genetische Information für den Bau des Spikeproteins durch Impfung gelangt, sind keinerlei klinischen Effekte zu erwarten.

Die klinischen Studien in zehntausenden von geimpften Probandinnen und Probanden haben die Sicherheit der Impfstoffe belegt. Auch in den regelmäßig vom Paul-Ehrlich-Institut veröffentlichten Sicherheitsberichten finden sich keine Hinweise auf Impfkomplikationen dieser Art.

Membranfusionen sind ein natürlicher Vorgang, der Zellen dazu dient, Stoffe wie Hormone, Neurotransmitter und Abfall zu ihrem Bestimmungsort zu transportieren. Diesen Vorgang nutzen auch Viren, um in neue Zellen einzudringen.

Was sind infektionsverstärkende Antikörper (ADE)?

Infektionsverstärkende Antikörper (Antibody-Dependent Enhancement, ADE) binden an die Oberfläche von Viren, neutralisieren sie jedoch nicht. Stattdessen erleichtern sie die Aufnahme des Virus in die Zelle und verstärken die Infektion.

Die Möglichkeit der ADE-Bildung wird bei Impfstoffentwicklungen generell frühzeitig sowohl in den nicht klinischen Studien als auch in den klinischen Prüfungen adressiert.

Eine Virusinfektion, bei der ADE gelegentlich beobachtet wird, ist die Infektion mit dem Dengue-Virus. Nach einer meist unkompliziert verlaufenden Erstinfektion kommt es bei der zweiten Infektion gelegentlich zu einem schweren Verlauf, der auf ADE zurückgeführt wird. Solche Infektionsverstärkungen durch Antikörper können auch bei der Impfung von Menschen, die zuvor keine Immunität gegen Dengue-Viren haben, durch den Dengue-Impfstoff Dengvaxia erzeugt werden. Daher ist der Impfstoff nur zur Anwendung bei Personen zugelassen, die in der Vergangenheit bereits mit dem Dengue-Virus infiziert waren und in Endemiegebieten leben.

Sind infektionsverstärkende Antikörper (ADE) ein Problem bei COVID-19-Impfstoffen?

Bislang gibt es weder im Tiermodell einer SARS-CoV-2-Infektion, noch bei COVID-19-Genesenen oder SARS-CoV-2-Infizierten Hinweise auf das Vorkommen einer durch ADE verursachten Infektionsverstärkung. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, auch aus dem klinischen Bereich, beobachten SARS-CoV-2-Infektionen bei Geimpften und Genesenen weiterhin engmaschig. Von Beginn der Entwicklung von COVID-19-Impfstoffen an war die Frage der Entwicklung von ADE sehr intensiv untersucht worden, da es bei der präklinischen Entwicklung von Impfstoffen gegen andere Beta-Coronaviren – SARS-CoV-1 und MERS – Hinweise auf die Entstehung von ADE gab. Weder im Rahmen der präklinischen Entwicklung, noch der klinischen Prüfung von COVID-19-Impfstoffen oder der Anwendung nach Zulassung hat es Hinweise auf ADE bei den in Europa zugelassenen COVID-19-Impfstoffen gegeben.

Was ist VAED?

VAED steht für Vaccine-Associated Enhanced Disease – eine Impfstoff-assoziierte verstärkte Infektionskrankheit. Sie kann zum einen durch das Auftreten sogenannter infektionsverstärkender Antikörper (Antibody-Dependent Enhancement, ADE) verursacht werden. Zum anderen kann sie durch eine Impfstoff-assoziierte Hypersensitivität (Vaccine-Associated Hypersensitivity, VAH) hervorgerufen werden. An diesen Prozessen ist die Verschiebung des Gleichgewichts zwischen verschiedenen Immunzellen, den sogenannten Typ1- und Typ2-T-Helferzellen beteiligt, was wiederum Konsequenzen für die Ausschüttung wichtiger Botenstoffe des Immunsystems hat.

VAED ist im Zusammenhang mit der Entwicklung eines Impfstoffkandidaten gegen Lungenentzündung bei Kindern durch das Respiratorische Synzytial-Virus (RSV) vor mehr als 50 Jahren (1967) aufgetreten. Dort fiel in den klinischen Prüfungen eine verstärkte RSV-Erkrankung mit Entzündungszeichen bei Geimpften auf. Die Entwicklung des Impfstoffs wurde aus diesen Gründen frühzeitig abgebrochen.

Gibt es Hinweise auf die Entstehung von VAED (Vaccine associated enhanced disease) bei der COVID-19-Impfung?

Nein. Weder in klinischen Prüfungen mit COVID-19-Impfstoffen, noch im Rahmen der inzwischen breiten Anwendung der COVID-19-Impfstoffe in der Bevölkerung gibt es Hinweise auf eine verstärkte COVID-19-Erkrankung bei geimpften Personen. Auch haben Studien an Tieren unterschiedlicher Spezies, die nach Impfung mit SARS-CoV-2 infiziert wurden, keine Anzeichen einer VAED gezeigt.

Ist es möglich, dass Qualitätsmängel einzelner Chargen (Produktionseinheiten) Nebenwirkungen und Impfkomplikationen verursachen und würde dies erkannt werden?

Proben jeder Charge eines Impfstoffs werden von einem europäischen Kontrolllabor (Official Medicines Control Laboratory, OMCL) experimentell geprüft. Nur wenn sie die im Zulassungsdokument genannten Kriterien und Spezifikationen erfüllen, erteilt das Paul-Ehrlich-Institut die staatliche Chargenfreigabe für den deutschen Markt. So ist die hohe Qualität der Impfstoffprodukte auch für jede Impfstoffcharge gesichert. Bis heute gibt es keinen Hinweis darauf, dass einzelne Chargen mit einer höheren Anzahl von Nebenwirkungen oder anderen spezifischen Nebenwirkungen assoziiert waren.

Antikörper- und Antigentestung

Kann die Impfung mit COVID-19-mRNA-Impfstoffen bei Antigentests- oder PCR-Tests zu positiven Testergebnissen führen?

Es ist nicht davon auszugehen, dass die COVID-19-Impfung positive Testergebnisse bei Antigenschnelltests oder bei PCR-Tests hervorruft.

Nach der mRNA-Impfung bildet sich in Immunzellen und anderen Körperzellen das sogenannte Spike-Protein (S-Protein), gegen welches dann eine Immunantwort ausgelöst wird. Fast alle in Deutschland eingesetzten Antigenschnelltests basieren auf dem Nachweis eines anderen Proteins, des Nucleocapsid-Proteins (N-Protein). Da die Antigentests also ein anderes Virusprotein nachweisen als das durch die mRNA-Impfung gebildete Protein, beeinflusst die Impfung nicht das Antigentestergebnis. In der dem Test beigelegten Produktinformation findet sich in der Regel die Angabe, ob es sich um einen S-Protein- oder N-Proteinbasierten Test handelt.

Zudem wird der Test als Nasopharyngeal- bzw. Rachenabstrich durchgeführt. Selbst wenn der Antigentest das S-Protein nachweisen sollte, erscheint es sehr unwahrscheinlich, dass in Mucosazellen (Schleimhaut) des Nasen-Rachenraums eine ausreichende Menge an S-Protein vorliegt, um von dem nur begrenzt sensitiven Antigentest erfasst zu werden.

Fällt nach einer COVID-19-Impfung das Antigentestergebnis positiv aus, liegen mit hoher Wahrscheinlichkeit folgende Ursachen zu Grunde:

  • Die Person, die geimpft wurde, war bereits vor der Impfung infiziert. Die mittlere Inkubationszeit bei COVID-19 beträgt fünf bis sechs Tage.
  • Die Person, die geimpft wurde, kann sich kurz nach Impfung angesteckt haben. Der 95-prozentige Impfschutz ist nach Studienlage erst ab sieben bis 14 Tage nach der zweiten Impfung zu erwarten.
  • Da derzeit noch nicht vollständig geklärt ist, ob die Impfung nicht nur vor der COVID-19-Erkrankung, sondern auch vor der Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus schützt, ist es auch grundsätzlich nicht auszuschließen, dass eine Person trotz Impfung eine Infektion erleidet.

Der Antigentest kann falsch positiv sein. Antigentests können, wie prinzipiell alle Diagnostika, in seltenen Fällen mit manchen Proben reagieren, auch wenn der Marker – hier das Antigen des SARS-CoV-2-Virus – gar nicht vorhanden ist. Dies kann bei manchen Tests durchaus im Bereich von ein bis zwei Prozent der Bestimmungen passieren. Daher sollte bei einem positiven Antigenschnelltest eine PCR-Testung angeschlossen werden, um eine Infektion zu bestätigen oder auszuschließen.

Die quantitativen Echtzeit-PCR-Verfahren zum Nachweis von SARS-CoV-2-mRNA beruhen üblicherweise auf der Detektion von zwei verschiedenen Virusgenen (Dual-Target-Prinzip: z.B. Envelope [E] plus N2; N1 plus N2; orf1a/b plus E). Eine Interferenz mit einer durchgeführten Impfung mit SARS-CoV-2-mRNA, die für das S-Protein kodiert, kann bei Verwendung dieser PCR-Tests ausgeschlossen werden.

Warum werden SARS-CoV-2 Antigentests nicht wie HIV-Tests geprüft und zertifiziert, bevor sie in Verkehr gebracht werden?

Tests auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) gehören gemäß der derzeit geltenden EU-Richtlinie über In-Vitro.Diagnostika (IVD) zu Produkten der Hochrisikoklasse und unterliegen daher der Zertifizierung durch eine Benannte Stelle. COVID-19-Tests sind derzeit noch als "IVD niedrigen Risikos" eingestuft und können entsprechend der Richtlinie von den Herstellern selbst zertifiziert werden und benötigen keine unabhängige Überprüfung, bevor sie auf den Markt gebracht werden. Die einzige Ausnahme sind SARS-CoV-2-Selbsttests, bei denen eine Benannte Stelle bestimmte Aspekte bewerten muss oder das BfArM eine Sonderzulassung aussprechen kann (s.u.).

Unter der zukünftigen IVD-Verordnung, deren Umsetzung ab Mai 2022 verpflichtend ist, müssen zur Überprüfung auch von SARS-CoV-2 Tests ein EU-Referenzlabor sowie eine Benannte Stelle hinzugezogen werden. Ab dann gehören auch diese Tests der höchsten Risikoklasse an. Dies erfordert dann eine Laboruntersuchung der Tests sowie eine unabhängige Überprüfung der Daten.

Das Paul-Ehrlich-Institut bereitet sich darauf vor, sich als eines der EU-Referenzlabore zu bewerben, um in Zukunft die Hochrisiko-Tests im Labor zu überprüfen.

Das Paul-Ehrlich-Institut begrüßt die ab Mai 2022 geltende Klassifizierung von Tests wie SARS-CoV-2-Antigentests und deren unabhängige Überprüfung und Bewertung. Dies erhöht die Sicherheit von und das Vertrauen in diese In-Vitro-Diagnostika.

Sowohl das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) als auch das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) werden bei den Antigentests als zuständige Stellen genannt. Wer hat hier welche Rolle?

  • Das Paul-Ehrlich-Institut hat in Abstimmung mit dem Robert Koch-Institut (RKI) Mindestkriterien festgelegt, die Antigen-Tests erfüllen müssen.
  • Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte bietet eine Liste aller Tests an, die auf der Grundlage der Herstellerangaben die durch das Paul-Ehrlich-Institut in Abstimmung mit dem RKI festgelegten Mindestkriterien für Antigen-Tests erfüllen. Diese Liste umfasst nur Antigen-Tests, die dem BfArM vom jeweiligen Hersteller oder Vertreiber zur Aufnahme in die Liste gemeldet wurden.
  • Das Paul-Ehrlich-Institut untersucht experimentell vergleichend die Sensitivität (Empfindlichkeit) von SARS-CoV-2-Antigenschnelltests. Die Sensitivität gibt an, wie viele der infizierten Personen durch den Antigenschnelltests korrekt erkannt werden. 80 Prozent Sensitivität bedeuten zum Beispiel, dass 80 von 100 Corona-Infizierten ein positives und 20 ein falsch-negatives Ergebnis erhalten, obwohl sie infiziert sind. Bei der Bewertung durch das Paul-Ehrlich-Institut wird nicht die Spezifität der Tests geprüft. Die Spezifität gibt Auskunft darüber, wie gut es dem Test gelingt, nur die Personen zu identifizieren, die tatsächlich positiv sind. Eine Spezifität von 95 Prozent würde bedeuten, dass von 100 nicht infizierten Personen 95 korrekt als negativ und fünf Personen als falsch-positiv getestet würden.
  • Das Paul-Ehrlich-lnstitut bietet eine Liste der Tests an, die bisher in die Evaluierung eingegangen sind und als dem derzeitigen Stand der Technik entsprechend bewertet wurden. Die Untersuchungen werden kontinuierlich fortgesetzt, die Tabelle entsprechend aktualisiert und ergänzt.
  • Die Tests, die vom Paul-Ehrlich-Institut evaluiert wurden und die erforderlichen Kriterien erfüllen, sind auch auf der Liste des BfArM entsprechend gekennzeichnet. Tests, die die Kriterien nicht erfüllen, werden von der Liste des BfArM entfernt. Mit „Nein“ in der Liste gekennzeichnete Tests sind solche, die noch nicht validiert wurden.
  • Eine Sondersituation nehmen SARS-CoV-2-Antigen-Tests zur eigenen Anwendung – die sogenannten Selbsttests – ein. Sie erhalten eine Sonderzulassung: Das BfArM lässt ihr Inverkehrbringen ohne CE-Kennzeichnung nach § 11 Abs. 1 MPG (Medizinproduktegesetz) derzeit befristet zu. Bei dieser Sonderzulassung der Antigen-Tests zur Selbstdiagnose bewertet das BfArM neben der klinischen Nachweisqualität (u.a. durch eine positive Evaluierung des Paul-Ehrlich- Instituts) insbesondere, ob Probennahme und Testung entsprechend der Gebrauchsinformation nachvollziehbar und für Laien durchführbar ist.

Erkennen SARS-CoV-2-Antigentests auch bei Geimpften zuverlässig eine Infektion?

SARS-CoV-2-Antigentests gibt es als Selbsttests (Antigentests zur Eigenanwendung) und als Schnelltests (Antigentests zur Anwendung durch geschultes Personal, beispielsweise im Testzentrum, dort auch als Bürgertest bezeichnet). Beide dienen dazu, Personen mit sehr hoher Viruslast und dem damit verbundenen potenziellen Risiko, die Viren auf Kontaktpersonen zu übertragen, schnell und einfach zu identifizieren.

Der Einsatz von Antigentests ist eine von vielen Maßnahmen zur Pandemie-Eindämmung. Ihr Vorteil besteht darin, dass die Ergebnisse schnell vorliegen. Der Nachteil besteht darin, dass sie nicht mit der gleichen Empfindlichkeit wie PCR-Tests (polymerase chain reaction tests Polymerase-Kettenreaktion-Tests) eine SARS-CoV-2-Infektion nachweisen können. PCR-Tests erkennen SARS-CoV-2-Infektionen auch bei geringer Viruslast, benötigen aber auch deutlich mehr Zeit bis zum Erhalt eines Ergebnisses. Bei einem positiven Testergebnis, typischen COVID-19-Symptomen oder einem bekannten Kontakt mit einer infizierten Person sollte möglichst ein PCR-Test – der Goldstandard der SARS-CoV-2-Diagnostik – durchgeführt werden, sofern von der aktuellen nationalen Teststrategie nicht anders vorgesehen.

Eine hohe Viruslast entwickelt sich zu Beginn einer Infektion und kann auch ohne Symptomatik vorliegen. Je geringer die Viruslast ist, desto geringer ist auch die Wahrscheinlichkeit, dass der Antigentest die Infektion erkennen kann. Umso geringer die Viruslast, umso geringer ist jedoch auch das Ansteckungsrisiko, d.h. das Risiko der Übertragung des Virus auf Kontaktpersonen (Transmission). Bei den bisher vorherrschenden Virusvarianten inklusive Delta war das Risiko, dass vollständig geimpfte Personen trotz Impfung PCR-positiv werden und das Virus übertragen, deutlich vermindert. Wie hoch das Übertragungsrisiko auch geimpfter Personen bei der Virusvariante Omikron ist, kann derzeit nicht sicher gesagt werden. Aber auch hier gilt: Umso geringer die Viruslast, umso weniger sicher ist die Erkennung der Infektion durch einen Antigentest. Daher sollten auch geimpfte Personen die AHA+L+A-Formel (Abstand halten, Hygiene beachten, im Alltag Maske tragen, regelmäßig lüften und Corona-Warn-App nutzen) einhalten.

Nach aktuellem Stand von Wissenschaft und Technik sind alle vom Paul-Ehrlich-Institut positiv bewerteten Antigentests geeignet, um sehr hohe Viruslasten zu erkennen.

Verfälschen die nach der COVID-19-Impfung gebildeten Antikörper das Antigentestergebnis?

Nein. Die Sorge, dass die nach der Impfung gebildeten Antikörper gegen das Spike-Protein (S-Protein) den Test beeinträchtigen, ist unbegründet bei den Antigentests, die das Vorhandensein des Nukleokapsid-Proteins (N-Protein) nachweisen. Dies ist in der Tabelle mit den Ergebnissen der am Paul-Ehrlich-Institut evaluierten Tests und häufig auch in der Gebrauchsanweisung angegeben.

Kann ein Antigentest, der die Prüfung des Paul-Ehrlich-Instituts bestanden hat, ein falsch-positives Ergebnis anzeigen?

Ja, denn das Paul-Ehrlich-Institut prüft in der wissenschaftlichen Untersuchung ausschließlich die Empfindlichkeit der Antigentests, eine sehr hohe Viruslast zu erkennen.

Bei sehr hohen Viruslasten besteht die größte Gefahr, die Viren auf andere Menschen zu übertragen. Daher ist vor dem Hintergrund der Gefährlichkeit von SARS-CoV-2 ein falsch-positives Ergebnis (keine hohe Spezifität) mit einem geringeren Risiko verbunden als ein falsch-negatives Ergebnis (keine hohe Sensitivität).

Generell gilt, dass Antigentests zusätzlich zu den COVID-19-Impfungen und Hygienemaßnahmen (AHAL-Regeln) ein zusätzlicher Baustein in der Bekämpfung der Pandemie sind.

Kann die anwendende Person die Zuverlässigkeit eines Selbsttests beeinflussen?

Ja. Damit ein Antigentest möglichst aussagekräftig ist, muss die anwendende Person die Anweisungen, auf welche Weise die Probe zu entnehmen und der Test durchzuführen ist, exakt einhalten.

Fehler bei der Probenahme sind eine nicht zu unterschätzende Fehlerquelle bei Antigentests zur Eigenanwendung (Selbsttests).

Dies bezieht sich auf die Zeitdauer und Anzahl der Tupferdrehungen bei der Probenahme (Abstrich), die Zeitdauer und Vorgehensweise beim Einweichen der Probe im Puffer, auf die Anzahl der aufzutragenden Tropfen sowie die Dauer der Einwirkzeit. Außerdem sollte beim Ablesen des Testergebnisses die Kontrollbande klar sichtbar sein. Daneben ist die Bande bei einem positiven Ergebnis visuell manchmal schwer zu erkennen.

Funktionieren die Antigentests auch für den Nachweis der jetzt neu aufgetretenen Omikron-Variante?

Fast alle vom Paul-Ehrlich-Institut untersuchten Antigentests basieren auf dem Nachweis des SARS-CoV-2-Nukleokapsidproteins (N-Protein). Dieses ist wesentlich stärker konserviert. Von vier Mutationen im Omikron N-Protein, traten zwei auch in den bisher bekannten Varianten auf (z.B. Delta) und hatten keinen Einfluss auf die Leistung bzw. Zuverlässigkeit der Antigen-Schnelltests.

Gezielte Untersuchungen des Paul-Ehrlich-Institut erlauben die vorläufige Schlussfolgerung, dass es bislang keinen Anhaltspunkt für eine schlechtere Erkennung der Omikron-Variante durch Antigentests gibt.

Wie kann ich erkennen, ob ein Antigentest die Evaluierung des Paul-Ehrlich-Instituts bestanden hat – also empfindlich genug ist, um eine hohe Viruslast zu erkennen?

Im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG) bewertet das Prüflabor für In-vitro-Diagnostika des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI-IVD) seit einem Jahr stichprobenartig die Sensitivität (Empfindlichkeit) von in Deutschland angebotenen SARS-CoV-2-Antigentests. Grundlage für die Auswahl der am Paul-Ehrlich-Institut untersuchten Tests bildet eine vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) angebotene Liste mit den Tests, die nach der Coronavirus-Testverordnung-TestV (Corona-TestV) erstattungsfähig sind. Bis zum 12.01.2022 haben 245 Antigentests die Evaluierung durch das Prüflabor am Paul-Ehrlich-Institut durchlaufen: 199 Tests haben die Untersuchung bestanden, 46 Produkte haben nicht bestanden.

Das Paul-Ehrlich-Institut listet in zwei Tabellen alle untersuchten SARS-CoV-2-Antigentests mit ihren Sensitivitätsraten bei (a) sehr hohen, (b) hohen, (c) niedrigen Viruslasten sowie (d) die Gesamtsensitivität, im Vergleich mit der Polymerase-Kettenreaktion (Polymerase Chain Reaction, PCR), dem Goldstandard unter den Corona-Tests, auf.

In Tabelle 1 sind die 199 positiv bewerteten Produkte aufgeführt. Tabelle 2 zeigt die 46 Produkte, die das in der Evaluierung für Antigentests definierte Sensitivitätskriterium nicht erfüllten.

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bietet getrennte Listen für Profitests und Selbsttests an. Allerdings war für Selbsttests die dort aufgeführte Evaluation durch das Paul-Ehrlich-Institut nur bei den Tests erforderlich, die bis zum 15.07.2021 eine Sonderzulassung erhalten haben. Diese dürfen nur noch so lange verkauft werden, bis das Verfallsdatum erreicht ist. Seit diesem Zeitpunkt müssen Selbsttests – anders als Profitests – zusammen mit einer Benannten Stelle zertifiziert werden.

Warum dürfen Tests, die vom Paul-Ehrlich-Institut negativ evaluiert werden, weiterhin auf dem deutschen Markt angeboten und verkauft werden?

Antigen-Selbst- bzw. Schnelltests sind In-vitro-Diagnostika und unterliegen keiner Zulassungspflicht und behördlichen Überprüfung im Sinne des Arzneimittelgesetzes (AMG).

Den Marktzugang der COVID-19-Tests regelt aktuell die EU-Richtlinie für In-vitro-Diagnostika (IVD), umgesetzt in deutsche Rechtsakte. Danach gelten COVID-19-Tests als "IVD niedrigen Risikos". Solche Tests können die Hersteller selbst zertifizieren (CE-Kennzeichen) und auf eine unabhängige Überprüfung der Tests verzichten, bevor sie diese auf den Markt bringen.

Eine Ausnahme davon bilden die Antigentests zur Eigenanwendung (Selbsttests) – für diese war bis zum 15. Juli 2021 eine Sonderzulassung durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Bonn erforderlich. Seit diesem Zeitpunkt muss das CE-Kennzeichen für Selbsttests von einer Benannten Stelle vergeben werden.

Selbsttests, die eine Sonderzulassung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) erhalten haben, dürfen noch bis zum Verfallsdatum der Tests verkauft werden. Danach benötigen auch diese Tests ein CE-Kennzeichen von einer Benannten Stelle.

Ab Mai 2022 wird dies gesetzlich neu geregelt: Gemäß der EU IVD-Verordnung, die dann direkt in Deutschland gültig sein wird, müssen dann für die Zertifizierung von allen SARS-CoV-2-Nachweistests sowohl ein EU-Referenzlabor als auch eine Benannte Stelle hinzugezogen werden.

Denn mit der IVD-Verordnung werden ab diesem Zeitpunkt die SARS-CoV-2-Nachweistests der höchsten Risikoklasse D angehören.

Allerdings bestehen derzeit gravierende Engpässe bei geeigneten Benannten Stellen und bisher wurden noch keine EU-Referenzlabore benannt. Aus diesem Grund hat die EU-Kommission kürzlich vorgeschlagen, auch selbstzertifizierte SARS-CoV-2-Tests noch bis Mai 2025 auf dem Markt zu akzeptieren, ohne dass sie die verschärften Verfahren durchlaufen müssen. Die verschärften Verfahren werden eine Laboruntersuchung der Tests sowie eine unabhängige Überprüfung der Daten verlangen. Das Paul-Ehrlich-Institut wird sich als eines der dafür zuständigen EU-Referenzlabore bewerben, sobald die Kommission die diesbezügliche Ausschreibung veröffentlicht hat.

Gibt es einen oder mehrere Antigentests, die besonders empfehlenswert sind?

Das Paul-Ehrlich-Institut, Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, ist eine unabhängige Prüfbehörde und spricht keine Empfehlungen für bestimmte Produkte aus.

Wie finde ich einen Test, der auf der BfArM-Liste als durch das Paul-Ehrlich-Institut evaluiert bezeichnet wird, in der Liste des Paul-Ehrlich-Instituts?

Um einen Test, der in der Liste des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in der Spalte „evaluiert durch das Paul-Ehrlich-Institut“ mit „Ja“ gekennzeichnet ist, in der Liste des Paul-Ehrlich-Instituts zu identifizieren, ist nicht der Name des Herstellers entscheidend, sondern allein die AT-Nummer.

Beispiel: Für den "Verino Pro SARS-CoV-2 Antigen Schnelltest" der Firma VivaChek Biotech (Hangzhou) Co., Ltd. lautet die AT-Nummer in der BfArM-Liste AT 1281/21.

Ausschnitt Antigentestliste BfArM: Wie finde ich einen Test, der auf der BfArM-Liste als durch das Paul-Ehrlich-Institut evaluiert bezeichnet wird, in der Liste des Paul-Ehrlich-Instituts? (Quelle: Paul-Ehrlich-Institut)

In der Liste des Paul-Ehrlich-Instituts unter www.pei.de/antigentests findet sich für diese AT-Nummer ein Treffer auf Seite 8 der pdf-Datei, zweite Spalte (Spalte für Selbsttests). Als Hersteller wird an dieser Stelle das Unternehmen MSP bodmann GmbH genannt.

Ausschnitt Antigentestliste PEI: Wie finde ich einen Test, der auf der BfArM-Liste als durch das Paul-Ehrlich-Institut evaluiert bezeichnet wird, in der Liste des Paul-Ehrlich-Instituts? (Quelle: Paul-Ehrlich-Institut)

www.pei.de/antigentests

Dabei handelt es sich um einen Profitest, der baugleich ist zu dem VivaChek Verino-Test. Die Suche nach dem Hersteller VivaChek würde hier fälschlicherweise aber zu einem Test führen, der die Evaluierung nicht bestanden hat. Daher ist es wichtig, sich ausschließlich an der AT-Nummer zu orientieren.

Auf diesen Sachverhalt weist das Paul-Ehrlich-Institut in seiner Liste direkt unter dem Titel: "Tabelle 1…" ausdrücklich hin: „Das Ergebnis der Evaluierung kann seitens BfArM auf baugleiche Produkte mit abweichendem Test-/ Herstellernamen oder andere Probentypen übertragen werden, dies gilt auch für Selbsttests. Diese baugleichen Produkte werden dann in den Listen des BfArM „Antigen-Tests nach § 1 Satz 1 Coronavirus-TestV zur professionellen Anwendung“ und „Antigen-Tests nach § 1 Satz 1 Coronavirus-TestV zur Eigenanwendung“ unter "Evaluierung PEI" ebenfalls mit „Ja“ gekennzeichnet.“

Wie kommt es, dass zu einzelnen Tests unterschiedliche Angaben zur Sensitivität auf der Liste des BfArM und des Paul-Ehrlich-Instituts zu finden sind?

Die Werte für die Sensitivität in der Tabelle auf den Seiten des Paul-Ehrlich-Instituts entsprechen den Ergebnissen der vergleichenden Evaluierung. Die Angaben auf der Seite des BfArM stammen dagegen von dem Hersteller, der dem BfArM unter Angabe dieser veröffentlichten Werte bestätigen muss, dass er nach den Vorgaben der IVD-Richtlinie das CE-Kennzeichen für sich vergeben (Schnelltest zur professionellen Anwendung) oder erhalten (Selbsttest) hat.

Anders als bei den Antigen-Schnelltests für den professionellen Gebraucht, muss bei den Antigen-Selbsttests: die Gebrauchstauglichkeit (die leichte Handhabbarkeit) anhand von Laienstudien analysiert und durch eine sogenannte Benannte Stelle bewertet werden. Nur dann erhält ein Selbsttest die CE-Kennzeichnung.

Die Werte der Hersteller in der BfArM-Tabelle orientieren sich an den Vorgaben des Paul-Ehrlich-Instituts und des Robert Koch-Instituts für Mindestkriterien an Antigen-Schnelltests zur professionellen Anwendung, die nach Corona-Testverordnung erstattet werden sollen. Wichtig ist auch zu beachten, dass die in der BfArM-Tabelle angegebenen Werte für die Sensitivität nicht mit der in der Tabelle des Paul-Ehrlich-Instituts angegebenen Gesamtsensitivität (bezogen auf die PCR-Testung) verglichen werden sollten, weil sie unterschiedlichen Bezug haben. Vergleichbar sind hierbei die Daten zu den Mindestanforderungen (ct ≤ 25 = sehr hohe Viruslast).

Wie kann ich sehen, ob ein Test geeignet ist, auch die Omikron-Variante zu erkennen?

Die Tabellen des Paul-Ehrlich-Instituts und des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) wurden jeweils um die Spalte „Omikron-Erkennung entsprechend der Bridging-Prüfung“ erweitert.

Ein „Ja“ in dieser Spalte bedeutet, dass der Test aus wissenschaftlicher Sicht als geeignet zum Erkennen der Omikron-Variante eingeschätzt wird. Zu dieser Schlussfolgerung kommt das Paul-Ehrlich-Institut, nachdem es exemplarisch einzelne Tests geprüft hat und die Herstellerangaben zur Zielstruktur weiterer Tests mit den Mutationen der Omikron-Variante verglichen hat. Ein Test ist dann geeignet, wenn die von ihm adressierten Epitope des Nukleokapsidproteins (N-Proteins) NICHT von den Mutationen der Omikron-Variante betroffen sind.

Eine (noch) leere Spalte bedeutet, dass entsprechende Herstellerangaben noch nicht vorlagen und/oder Untersuchungen des Herstellers noch ausstehen. Das BfArM fordert die Hersteller solcher Tests mit einem Schreiben aktiv auf, solche Unterlagen einzureichen, die eine Beurteilung der Erkennung von Omikron erlauben.

Tests, die das Paul-Ehrlich-Institut zur sensitiven Erkennung der Omikron-Variante als nicht geeignet bewertet hat, werden von allen Listen (denen des BfArM und der des Paul-Ehrlich-Instituts) gestrichen. Eine spezifische Omikron-Negativliste gibt es nicht.

Gibt es für Hersteller von Antigentests eine Deadline, bis zu der sie die Unterlagen zu einem Test einreichen müssen?

Ja. Das BfArM wird eine Frist von mehreren Wochen setzen, innerhalb der die Hersteller antworten und Unterlagen einreichen müssen. Erfolgt innerhalb dieser Zeit keine Antwort, wird der Test von der BfArM-Liste und in der Folge auch von der Liste des Paul-Ehrlich-Instituts entfernt.

Für zukünftig neu entwickelte Tests ist in den Mindestkriterien festgelegt, dass mit den einzureichenden Unterlagen auch Angaben zum Testdesign gemacht werden müssen.

Hat das Paul-Ehrlich-Institut spezifisch auch Selbsttests untersucht?

Das Paul-Ehrlich-Institut hat die Tests für die professionelle Anwendung untersucht, von denen viele auch mit baugleichen Komponenten als Selbsttests existieren. In diesen Fällen ist das eigentliche Nachweisverfahren nach der Probennahme identisch. Das betrifft also auch den Zielbereich des Proteins (Antigens), für den gezeigt werden muss, dass er nicht von der Mutation bei Omikron betroffen ist.

Die Auswahl von 20 Tests, die das Paul-Ehrlich-Institut experimentell auf ihre Sensitivität gegenüber der Omikron-Variante untersucht hat, deckte die gesamte Bandbreite der Tests ab, die die ursprüngliche vergleichende Evaluierung bestanden haben – von sehr empfindlichen Tests bis zu solchen, die etwas weniger empfindlich waren.

Verschiedenes

Kann eine Pneumokokken-Impfung bei COVID-19 helfen?

Generell ist ein aktueller Impfschutz wichtig. Das gilt insbesondere in Zeiten einer Pandemie. Die Ständige Impfkommission (STIKO) spricht in Deutschland Empfehlungen darüber aus, welche Personengruppen sich gegen eine bestimmte Infektionskrankheit impfen lassen sollten.

Pneumokokken sind der häufigste Erreger bakterieller Lungenentzündungen. Eine Pneumokokken-Impfung verhindert keine Virusinfektion wie die SARS-CoV-2-Infektion. Aber wenn zu dieser Virusinfektion noch eine Pneumokokken-Infektion hinzukommt, muss der ohnehin geschwächte Körper des Patienten bzw. der Patientin zusätzlich eine schwere bakterielle Lungenentzündung bekämpfen. Dieses zusätzliche Risiko lässt sich mit einer Pneumokokken-Impfung erheblich minimieren.

Weiterhin kann eine Pneumokokken-Impfung durch die Verhinderung bakterieller Lungenentzündungen dazu beitragen, dass dringend benötigte klinische Kapazitäten (z.B. Beatmungsplätze) für Patientinnen und Patienten mit schwerem COVID-19-Verlauf zur Verfügung stehen.

Wer sollte sich gegen Pneumokokken impfen lassen?

Die Ständige Impfkommission hat ihre Empfehlungen bezüglich der Pneumokokken-Impfung während der aktuellen Pandemie angepasst. Seniorinnen und Senioren ab 70 Jahren sowie Menschen mit bestimmten Vorerkrankungen wurden dazu aufgerufen, sich gegen Pneumokokken impfen zu lassen, da Menschen der genannten Altersgruppe ein erhöhtes Gesundheitsrisiko bei einer Ansteckung mit SARS-CoV-2 haben. Außerdem sollen Säuglinge und Kleinkinder bis zum Alter von zwei Jahren geimpft werden.

Sind Pneumokkokken-Impfstoffe verfügbar oder gibt es hier Lieferengpässe?

Die Nachfrage nach Pneumokokken-Impfstoffen für das Jahr 2020 ist durch die Corona-Krise gestiegen, da sich viel mehr Menschen impfen lassen als im Verlaufe eines durchschnittlichen Jahres. Das Paul-Ehrlich-Institut hat durch zahlreiche Maßnahmen die Versorgungssituation verbessert. Die aktuelle Situation finden Sie in unserem Überblick über Lieferengpässe.

Wo kann ich mich wegen einer Teilnahme an der klinischen Prüfung des COVID-19-Impfstoffs informieren?

Anträge auf klinische Prüfungen von Impfstoffen werden in Deutschland vom Paul-Ehrlich-Institut, Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, geprüft und bei positiver Datenlage genehmigt. An der Rekrutierung der Studienteilnehmerinnen und Studienteilnehmer ist das Paul-Ehrlich-Institut nicht beteiligt. Dies liegt im Zuständigkeitsbereich des jeweiligen Antragstellers, der über die entsprechenden Informationen (z.B. Ort der Durchführung) verfügt.

Ist es möglich, Tierimpfstoffe gegen Coronaviren am Menschen anzuwenden?

Nein, eine Anwendung von Tierimpfstoffen am Menschen ist nicht möglich.

Die zugelassenen Tierimpfstoffe gegen Coronaviren enthalten Antigene von Viren, die zwar zur großen Familie der Coronaviren gehören, sich aber deutlich von dem Erreger SARS-CoV-2 unterscheiden. Daher wäre bei einer Anwendung auch keine Schutzwirkung gegen SARS-CoV-2 zu erwarten.

Es gibt keine Daten hinsichtlich der Sicherheit und der Wirksamkeit von Tierimpfstoffen gegen Coronaviren, wenn diese beim Menschen angewendet werden. Auch rufen die verschiedenen Arten von Coronaviren unterschiedlichste Krankheitsbilder hervor und infizieren unterschiedliche Spezies.

Tierarzneimittel sind nicht für die Anwendung am Menschen zugelassen, d.h. die Sicherheit wurde auch nicht in dieser Hinsicht überprüft. Das Paul-Ehrlich-Institut rät von einer experimentellen Anwendung am Menschen dringend ab.

Wo finde ich weitere verlässliche Informationen zum Coronavirus?

Wenn Menschen ihr Verhalten im Umgang mit dem Coronavirus auf falsche Informationen stützen, können Des- und Fehlinformationen zum Risiko werden. Insbesondere über soziale Netzwerke werden derzeit viele Falschmeldungen verbreitet. Daher ist es wichtig, Informationen zum Coronavirus aus zuverlässigen Quellen zu beziehen.

Zuverlässige Quellen

Aktualisiert: 11.03.2021