Sie finden diese Bekanntmachung im Original im Bundesanzeiger Nr. 21 vom 31.01.2001 auf Seite 1421
Nachdem im Rahmen der Bekanntmachung des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und des Paul-Ehrlich-Institutes - Bundesamt für Sera und Impfstoffe (PEI) - über die Zulassung und Registrierung von Humanarzneimitteln sowie über die Sicherheit verkehrsfähiger Humanarzneimittel - Abwehr von Arzneimittelrisiken, Stufe II vom 14.01.1999 (BAnz. vom 05. Februar 1999, S. 1532) - die meisten pharmazeutischen Unternehmer bereits erklärt haben, dass sie Maßnahmen zur Vorsorge des Risikos einer Übertragung der neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK) bei der Herstellung ihrer Arzneimittel durchführen, ergeht folgender
für Humanarzneimittel, die unter Verwendung von Blut, Gewebe, Körpersekret oder Körperflüssigkeit vom Menschen hergestellt werden.
Mit Bekanntgabe dieses Bescheides werden folgende Auflagen angeordnet:
Pharmazeutische Unternehmer, die zugelassene, als zugelassen geltende oder registrierte Humanarzneimittel in den Verkehr bringen, dürfen zur Herstellung der Arzneimittel kein Blut, Gewebe, Körpersekret oder keine Körperflüssigkeit von Spenden verwenden, welche aus einem Land stammen (Ursprungsland), in dem mehrere Fälle von vCJK aufgetreten sind.
Diejenigen Länder, aus denen das Blut, Gewebe, Körpersekret oder die Körperflüssigkeit jeweils stammt (Ursprungsland), sind innerhalb von 4 Wochen nach Bekanntgabe dieses Bescheides der zuständigen Bundesoberbehörde schriftlich mitzuteilen, sofern dies bisher noch nicht erfolgt ist.
Abweichend von dieser Regelung darf Blut, Gewebe, Körpersekret oder Körperflüssigkeit vom Menschen, welches/ welche vor Bekanntgabe dieses Bescheides gewonnen wurde, auch wenn das Ursprungsland nicht ermittelt werden kann, zur Herstellung homöopathischer Humanarzneimittel noch verwendet werden, wenn diese Ausgangsmaterialien vom Menschen im Dampfsterilisator mit gespanntem gesättigtem Wasserdampf bei einem Druck von 3 x 102 kPa 20 Minuten lang auf eine Kerntemperatur von 133oC erhitzt wurden.
Die als Hilfsstoff in Humanarzneimitteln oder als Bestandteil in Radiopharmazeutika verwendete Zubereitung aus Humanplasmen muss dem jeweiligen Stand der medizinischen Wissenschaft und Technik in Europa für Humanplasmazubereitungen zur Therapie - gegenwärtig dokumentiert in der „Note for Guidance on Plasma-Derived Medicinal Products" vom 23. Juli 1998 (CPMP/BWP/269/95, rev. 2), geändert durch die „Note for Guidance on Plasma-Derived Medicinal Products, Revision of Section 3.2.5 of CPMP/BWP/269/95, rev.2, Albumin and Other Plasma-Derived Products Used in the Manufacture and Formulation of Medicinal Products" vom 27. Juli 2000 (CPMP/BWP/1595/00) - entsprechen.
Die Verwendbarkeitsdauer der als Hilfsstoff in Humanarzneimitteln oder als Bestandteil in Radiopharmazeutika verwendeten Zubereitung aus Humanplasmen soll die Verwendbarkeitsdauer des Fertigarzneimittels grundsätzlich nicht unterschreiten. Wird dies nicht erreicht, sind der jeweils zuständigen Bundesoberbehörde die Gründe hierfür im Einzelnen schriftlich darzulegen. In jedem Fall muss durch den pharmazeutischen Unternehmer die Durchführung eines Look-Back-Verfahrens für den Fall, dass bei einem Spender für die als Hilfsstoff in Humanarzneimitteln oder als Bestandteil in Radiopharmazeutika verwendete Humanplasmazubereitung der dringende Verdacht auf vCJK besteht, über den gesamten Zeitraum der Verwendbarkeitsdauer des Fertigarzneimittels gesichert sein. Der pharmazeutische Unternehmer hat innerhalb von 4 Wochen nach Bekanntgabe dieses Bescheides gegenüber der zuständigen Bundesoberbehörde schriftlich darzulegen, wie er dies gewährleistet.
Die Verwendbarkeitsdauer der zur Herstellung von Humanarzneimitteln verwendeten Humanplasmazubereitung, welche nach Eliminierung im Produktionsprozess in nicht mehr nachweisbaren Mengen vorhanden ist, soll den Zeitpunkt der Beendigung des Produktionsprozesses des Fertigarzneimittels nicht unterschreiten. Unterschreitet in begründeten Ausnahmefällen, z.B. aus produktionstechnischen Gründen die Verwendbarkeitsdauer der zur Herstellung von Humanarzneimitteln verwendeten Humanplasmazubereitungen den Zeitpunkt der Beendigung des Produktionsprozesses des Fertigarzneimittels, sind der jeweils zuständigen Bundesoberbehörde die Gründe hierfür im Einzelnen schriftlich darzulegen. In jedem Fall muss durch den pharmazeutischen Unternehmer gewährleistet sein, dass für die Verwendbarkeitsdauer des Fertigarzneimittels die Durchführung eines Look-Back-Verfahrens gesichert ist. Der pharmazeutische Unternehmer hat innerhalb von 4 Wochen nach Bekanntgabe dieses Bescheides gegenüber der zuständigen Bundesoberbehörde schriftlich darzulegen, welche Schritte von ihm unternommen worden sind, um die Durchführung eines Look-Back-Verfahrens für den Fall, dass bei einem Spender für die bei der Herstellung des Humanarzneimittels verwendete Humanplasmazubereitung der dringende Verdacht auf eine Erkrankung an vCJK besteht, zu ermöglichen.
Homöopathische Arzneimittel, die Zubereitungen aus Krankheitsprodukten, Krankheitserregern oder deren Stoffwechselprodukten vom Menschen enthalten, fallen ebenfalls in den Anwendungsbereich dieser Bekanntmachung.
Die o.a. Auflagen beruhen auf den Bestimmungen von § 28 Abs. 3 c Satz 1 Nr. 1 des Arzneimittelgesetzes (AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 11. Dezember 1998 (BGBL I S. 3568), das zuletzt durch Artikel 1 des Gesetzes vom 4. Juli 2000 (BGBL I S. 1002) geändert worden ist. Sie sind nach den hier vorliegenden wissenschaftlichen Erkenntnissen und bei Berücksichtigung der in Folge o.a. Bekanntmachung eingegangenen Stellungnahmen zur Vorsorge des Risikos einer Übertragung der vCJK durch die betroffenen Humanarzneimittel sowie zur Gewährleistung von deren angemessener Qualität geboten.
Die bisher in Großbritannien in 79 gesicherten und 8 wahrscheinlichen Fällen (Stand vom 04. Dezember 2000), in Frankreich in zwei gesicherten Fällen und einem wahrscheinlichen Fall sowie in Irland in einem gesicherten Fall aufgetretene vCJK führt nach wahrscheinlich jahrelanger Inkubationszeit zu ausgeprägten organischen und funktionellen Schäden des Nervensystems und in Ermangelung einer wirksamen Behandlungsmöglichkeit ausnahmslos zum Tode. Die Anzahl derjenigen Personen, die sich gegenwärtig in der Inkubationsphase dieser Krankheit befinden, ist unbekannt.
Ebenso wie bei der klassischen Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) steht auch bei der vCJK weder ein Surrogat- noch ein auf die Erreger der vCJK spezifisch ausgerichteter Test zur Verfügung, mit dem Personen zu Lebzeiten auf vCJK routinemäßig untersucht werden können. Deshalb kann auch im Rahmen einer Spende gegenwärtig nicht festgestellt werden, ob sich eine Person in der Inkubation dieser Krankheit befindet oder ob eine Spende vom Menschen infektiös in Bezug auf vCJK ist.
Die vCJK unterscheidet sich von anderen Formen der CJK nicht nur im klinischen Erscheinungsbild und im Erregerstamm, sondern auch in der Verteilung des pathologischen Prionproteins in den Geweben der Erkrankten. So wurde pathologisches Prionprotein bei den an der vCJK Erkrankten anders als bei den an anderen Formen von CJK Erkrankten auch in den Mandeln, der Milz und den Lymphknoten nachgewiesen. Dies kann auf eine vergleichsweise höhere Infektiosität des lymphoiden Systems bei den an der vCJK Erkrankten hindeuten. Auf eine bereits in der frühen präklinischen Phase bestehende Infektiosität des lymphatischen Systems kann das Untersuchungsergebnis bei einem Patienten mit vCJK in England hinweisen, bei dem 8 Monate vor dem Auftreten erster neurologischer Symptome pathologisches Prionprotein im Appendix (Wurmfortsatz des Blinddarms) nachgewiesen worden war.
Vor dem Hintergrund dieser unterschiedlichen Merkmale der vCJK und den anderen Formen der CJK, vor allem aber, weil spezifische Erkenntnisse über die vCJK, insbesondere epidemiologische Erfahrungen fehlen, empfiehlt der Arzneimittelspezialitätenausschuss (CPMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) vorsorgliche Maßnahmen zur Sicherheit von Humanarzneimitteln, die aus Humanplasmen gewonnen werden oder solche Zubereitungen als Hilfsstoffe bzw. Stabilisatoren enthalten („CPMP Position Statement on New Variant CJD and Plasma-Derived Medicinal Products" vom 25. Februar 1998). Danach ist aus Gründen der Risikovorsorge ein Chargenrückruf durchzuführen, wenn der dringende Verdacht besteht, dass Plasma eines nach einer Spende an der vCJK Erkrankten in die Charge eingegangen ist. Der Verdacht sollte von einem anerkannten Referenzzentrum für spongiforme Enzephalopathien bestätigt worden sein und das Look-Back-Verfahren alle zurückliegenden Spenden des betreffenden Spenders umfassen. Zur Vermeidung von Engpässen für den Fall einer Rückrufaktion von solchen Arzneimitteln, die einen hohen therapeutischen Nutzen besitzen und für die therapeutische Alternativen nicht zur Verfügung stehen, soll Albumin, das aus Ländern stammt, in denen mehrere Fälle von vCJK aufgetreten sind, gar nicht erst als Hilfsstoff in Humanarzneimitteln eingesetzt werden.
Das BfArM und das PEI schließen sich der Auffassung des CPMP an, nach der nicht auszuschließen ist, dass das Blut eines an der vCJK Erkrankten oder eines sich in der Inkubationsphase dieser Krankheit befindlichen Spenders infektiös sein kann. Es liegen gegenwärtig keine wissenschaftlichen Erkenntnisse darüber vor, dass eine Übertragung der vCJK durch intravenöse Transfusionen von Blut- bzw. Plasmaprodukten nicht möglich ist. Im Rahmen verschiedener Studien wird dieses Übertragungsrisiko gegenwärtig evaluiert. In diesem Zusammenhang wurden kürzlich erste Ergebnisse aus einer Studie zur Übertragbarkeit der bovinen spongiformen Enzephalopathie (BSE) durch die Transfusion von Blut bei Schafen veröffentlicht (Houston F. et al., Lancet 2000; 356: 999-1000: Transmission of BSE by blood transfusion in sheep). Die Studie liefert den ersten experimentellen Hinweis darauf, dass die bisher aus der Gewebeverteilung des pathologischen Prionproteins bei Patienten mit vCJK im Vergleich zu Patienten mit einer klassischen Form der CJK abgeleitete Vermutung, dass eine Übertragung der Erreger der vCJK durch Blut möglich ist, richtig sein könnte.
Daneben wird festgestellt, dass nicht nur bei Blut sondern auch bei den verschiedenen Geweben, Körpersekreten oder Körperflüssigkeiten vom Menschen spezifische und zuverlässige Informationen zum Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Infektiosität in Bezug auf vCJK insgesamt fehlen. Hier wird deshalb auch unter Berücksichtigung der aus tierexperimentellen Untersuchungen mit den Erregern anderer Formen übertragbarer spongiformer Enzephalopathien gewonnenen Ergebnisse angenommen, dass Blut, Gewebe oder Körpersekrete sowie Körperflüssigkeiten (z.B. Darm-, Magen- Pankreassaft, Galle, Tränenflüssigkeit, Speichel und Urin) vom Menschen infektiös in Bezug auf vCJK sein können. Auch bei Geweben, Körpersekreten und Körperflüssigkeiten vom Menschen liegen keine wissenschaftlichen Erkenntnisse darüber vor, dass sie vCJK nicht übertragen können. Deshalb wird auch bei Humanarzneimitteln, die unter Verwendung dieser Ausgangsstoffe vom Menschen hergestellt werden, ein Rückruf für erforderlich gehalten, wenn bei einem der Spender der dringende Verdacht auf eine vCJK Erkrankung festgestellt wird. Der Verdacht sollte von einem anerkannten Referenzzentrum für spongiforme Enzephalopathien erhoben worden sein und das Look-Back-Verfahren alle zurückliegenden Spenden des betreffenden Spenders umfassen.
Das Vorgehen, Blut, Gewebe, Körpersekret oder Körperflüssigkeit von Spenden aus einem Ursprungsland, in dem mehrere Fälle von vCJK aufgetreten sind, überhaupt nicht zur Herstellung von Humanarzneimitteln zuzulassen, stellt so eine geeignete Maßnahme bei der Vorsorge des Risikos einer Übertragung von vCJK durch Anwendung der aus diesen Ausgangsstoffen vom Menschen hergestellten Humanarzneimittel dar.
In den Stellungnahmen im Rahmen der o.a. Bekanntmachung haben die pharmazeutischen Unternehmer gegenüber der jeweils zuständigen Bundesoberbehörde für alle nicht homöopathischen und eine Reihe homöopathischer Arzneimittel erklärt, dass sie zur Arzneimittelherstellung kein Blut oder Gewebe aus Großbritannien bzw. aus einem Land, in dem mehrere Fälle von vCJK aufgetreten sind, verwenden. Bei den anderen homöopathischen Arzneimitteln konnte das Herkunftsland nicht eruiert werden, u.a. weil die Gewinnung der Ausgangsmaterialien vom Menschen über Jahre zurückliegt. Die pharmazeutischen Unternehmer homöopathischer Arzneimittel hatten jedoch auch angegeben, dass sie die Ausgangsstoffe vom Menschen entsprechend der von der Deutschen Homöopathischen Arzneibuchkommission am 11. November 1998 beschlossenen und zwischenzeitlich im Homöopathischen Arzneibuch 2000 (HAB 2000) für Nosoden festgeschriebenen Methode der Erhitzung im Dampfsterilisator mit gespanntem gesättigtem Wasserdampf bei einem Druck von 3 x 102 kPa 20 Minuten lang auf eine Kerntemperatur von 133oC behandeln. Diese Vorgehensweise wird vom BfArM in Übereinstimmung mit dem Robert-Koch-Institut als ausreichend zur Inaktivierung infektiöser Agenzien erachtet. Vom BfArM wird deshalb akzeptiert, dass Ausgangsstoffe vom Menschen, die vor Bekanntgabe dieses Bescheides gewonnen wurden und deren Ursprungsland nicht mehr ermittelt werden kann, zur Herstellung homöopathischer Arzneimittel noch verwendet werden, sofern sie nach der o.a. Methode behandelt wurden. Im Rahmen der Gewinnung neuer Ausgangsstoffe zur Herstellung homöopathischer Arzneimittel müssen alle betroffenen pharmazeutischen Unternehmer das jeweilige Ursprungsland dokumentieren.
Die Forderung, dass die als Hilfsstoff in Humanarzneimitteln oder als Bestandteil in Radiopharmazeutika verwendete Humanplasmazubereitung dem europäischen Stand der medizinischen Wissenschaft und Technik bei Humanplasmazubereitungen zur Therapie entsprechen muss, stellt eine geeignete Maßnahme zur Gewährleistung einer angemessenen Qualität bei diesen Humanarzneimitteln dar. Durch Einhaltung dieser Forderung wird erreicht, dass sich die Qualitäten sowie Spezifikationen der zur Herstellung von Humanarzneimitteln verwendeten Humanplasmazubereitungen nicht von denen der Zubereitungen zur Therapie unterscheiden. Der Stand der medizinischen Wissenschaft und Technik für Humanplasmazubereitungen zur Therapie in Europa ist gegenwärtig dokumentiert in der „Note for Guidance on Plasma-Derived Medicinal Products" vom 23. Juli 1998 (CPMP/BWP/269/95, rev. 2), geändert durch die „Note for Guidance on Plasma-Derived Medicinal Products, Revision of Section 3.2.5 of CPMP/BWP/269/95, rev. 2, Albumin and Other Plasma-Derived Products Used in the Manufacture and Formulation of Medicinal Products" vom 27. Juli 2000 (CPMP/BWP/1595/00). Mit dieser Maßnahme wird eine Empfehlung der o.a. Note for Guidance in nationales Recht umgesetzt.
In den Stellungnahmen im Rahmen der o.a. Bekanntmachung haben alle pharmazeutischen Unternehmer erklärt, dass das in ihren Humanarzneimitteln als Hilfsstoff eingesetzte Humanalbumin dem Stand der medizinischen Wissenschaft und Technik in Europa entspricht.
Die Forderung, dass das Verwendbarkeitsdatum der als Hilfsstoff in Humanarzneimitteln oder als Bestandteil in Radiopharmazeutika verwendeten Zubereitung aus Humanplasmen die Verwendbarkeitsdauer des Fertigarzneimittels grundsätzlich nicht unterschreiten soll, dient der Sicherung des Look-Back-Verfahrens für den Fall, dass bei einem Plasmaspender der dringende Verdacht auf eine vCJK Erkrankung festgestellt wird. Abweichungen von dieser Forderung räumt die Auflage unter der Bedingung ein, dass in begründeten Fällen die pharmazeutischen Unternehmer den Bundesoberbehörden aufzuzeigen haben, wie sie für die gesamte Verwendbarkeitsdauer des Fertigarzneimittels die Durchführung eines Look-Back-Verfahren ermöglichen und wie dies gewährleistet ist. Die Auflage setzt eine Empfehlung der „Note for Guidance on Plasma-Derived Medicinal Products" vom 23. Juli 1998 (CPMP/BWP/ 269/95, rev. 2), geändert durch die „Note for Guidance on Plasma-Derived Medicinal Products, Revision of Section 3.2.5 of CPMP/BWP/269/95, rev. 2, Albumin and Other Plasma-Derived Products Used in the Manufacture and Formulation of Medicinal Products" vom 27. Juli 2000 (CPMP/BWP/1595/00) in nationales Recht um.
Die Auflage im Weiteren trägt der von den Verbänden BPI, BAH, VAP und VFA in ihrer gemeinsamen Stellungnahme vom 30.03.1999 vorgetragenen Argumentation Rechnung, wonach die Produktionszyklen bei bestimmten im Bereich des AMG zugelassenen Impfstoffen mehrere Jahre dauern können. Für solche Humanarzneimittel, in denen die zur Arzneimittelherstellung verwendete Humanplasmazubereitung nur noch in nicht mehr nachweisbaren Mengen enthalten ist, z.B. wenn Humanalbumin als Zusatz in Zellkulturmedien dient, und bei denen von Vornherein eine Synchronisation der Verwendbarkeitsdaten nicht erreichbar ist, sollen die pharmazeutischen Unternehmer aufzeigen, welche Anstrengungen sie unternommen haben, um ein ggf. erforderliches Look-Back-Verfahren durchführen zu können. Damit wird wiederum eine Empfehlung der „Note for Guidance on Plasma-Derived Medicinal Products" vom 23. Juli 1998 (CPMP/BWP/269/95, rev. 2), geändert durch die „Note for Guidance on Plasma-Derived Medicinal Products, Revision of Section 3.2.5 of CPMP/BWP/269/95, rev. 2 Albumin and Other Plasma-Derived Products Used in the Manufacture and Formulation of Medicinal Products" vom 27. Juli 2000 (CPMP/BWP/ 1595/00) in nationales Recht umgesetzt.
Im Rahmen des Informationsaustausches mit den pharmazeutischen Unternehmern wurden dem BfArM bereits für verschiedene Humanarzneimittel mit Humanalbumin als Hilfsstoff Bestätigungen vorgelegt, nach denen der Zulieferer des Humanalbumins gegenüber dem pharmazeutischen Unternehmer verpflichtet ist, Rückrufe auch nach Überschreiten des Verfalldatums des Humanalbumins auszulösen.
Den Anwendungsbereich der o.a. Bekanntmachung betreffend wurde seitens der pharmazeutischen Unternehmer homöopathischer Arzneimittel verschiedentlich die Auffassung vertreten, dass Humanarzneimittel, die Zubereitungen aus Krankheitsprodukten, Krankheitserregern oder deren Stoffwechselprodukten vom Menschen, z.B. die Nosoden Diphtherinum, Medorrhinum, Psorinum, Syphilinum enthalten, grundsätzlich nicht von der o.a. Bekanntmachung betroffen sind.
Einer Ausgrenzung dieser Arzneimittel aus dem Anwendungsbereich der o.a. Bekanntmachung wird durch das BfArM in Übereinstimmung mit der Mehrheit der zu homöopathischen Arzneimitteln eingegangenen Stellungnahmen auch unter Berücksichtigung naturwissenschaftlicher Gesichtspunkte bei der Definition der Begriffe Blut und Gewebe des Menschen insgesamt nicht gefolgt. Das Vorgehen, kein Ausgangsmaterial vom Menschen aus einem Ursprungsland zu verwenden, in dem mehrere Fälle von vCJK aufgetreten sind, stellt auch bei Humanarzneimitteln, die Zubereitungen aus Krankheitsprodukten, Krankheitserregern oder deren Stoffwechselprodukten vom Menschen enthalten, eine geeignete Maßnahme zur Vorsorge des Risikos einer Übertragung von vCJK bei der Anwendung dieser Arzneimittel dar. Aus den genannten Gründen wurden diese Humanarzneimittel explizit in den Anwendungsbereich dieser Bekanntmachung einbezogen.
Dieser Verwaltungsakt gilt zwei Wochen nach Veröffentlichung im Bundesanzeiger als bekannt gegeben. Gegen diesen Bescheid kann innerhalb eines Monats nach diesem Zeitpunkt Widerspruch erhoben werden. Der Widerspruch ist bei der zuständigen Bundesoberbehörde, dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Friedrich-Ebert-Allee 38
53113 Bonn
oder
dem Paul-Ehrlich-Institut
Bundesamt für Sera und Impfstoffe
Paul-Ehrlich-Straße 51-59
63225 Langen
schriftlich oder zur Niederschrift einzulegen.
Die geforderten Erklärungen und Informationen sind für das jeweilige Humanarzneimittel unter Angabe der Zulassungs- bzw. Registrierungsnummer, der Eingangs- und Ordnungsnummer an die zuständige Bundesoberbehörde zu übermitteln.
Die angeordneten Auflagen sind nach § 28 Abs. 3c Satz 2 AMG sofort vollziehbar. Widerspruch und Anfechtungsklage haben keine aufschiebende Wirkung.
Die Anordnungen betreffen auch diejenigen homöopathischen Arzneimittel, die nach § 135 Abs. 3 AMG ohne Registrierung in den Verkehr gebracht werden. Für diese Arzneimittel sind die Erklärungen der betroffenen pharmazeutischen Unternehmer dem BfArM vorzulegen.
Das BfArM und das PEI weisen auf die nach den Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes bestehende Verpflichtung der pharmazeutischen Unternehmer hin, unabhängig von einschränkenden Entscheidungen der Bundesoberbehörde im Rahmen der Eigenverantwortung eventuell notwendige Vorsichtsmaßnahmen bei der Herstellung ihrer Arzneimittel zum frühest möglichen Zeitpunkt durchzuführen.
Bonn, den 29. Dezember 2000
7141-A 7670-16708/00
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Kommissarischer Leiter
Prof. Dr. rer. nat. habil. Harald G. Schweim
Langen, den 29. Dezember 2000
Paul-Ehrlich-Institut
Bundesamt für Sera und Impfstoffe
Kommissarischer Leiter
Prof. Dr. J. Löwer
Aktualisiert: 31.01.2001
