Paul-Ehrlich-Institut

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Än­de­rung ei­ner Be­kannt­ma­chung über die Zu­las­sung von Arz­nei­mit­teln (Ver­kür­zung der Qua­ran­tä­ne­la­ge­rung von Frisch­plas­ma) vom 27. Fe­bru­ar 2003

Sie finden diese Bekanntmachung im Original im Bundesanzeiger Nr. 60 vom 27. März 2003, S. 5620

Bescheid

Der Bescheid des Bundesgesundheitsamtes vom 29. November 1993 (BAnz. S. 10 770) wird wie folgt geändert:

  1. In dem die Tenorierung einleitenden Satz werden die Worte "des BGA" durch die Worte "des Paul-Ehrlich-Instituts" ersetzt.
  2. In Nummer 1 der Tenorierung werden im ersten Absatz die Wörter "Gefrorenes bzw. gefriergetrocknetes Frischplasma, das keinem Verfahren zur Virusinaktivierung/-eliminierung unterworfen wurde, sowie tieftemperaturkonservierte zelluläre Blutzubereitungen zur homologen Transfusion, deren Verwendbarkeitsdauer mindestens 12 Monate beträgt," durch die Wörter "Gefrorene Frischplasmen sowie tieftemperaturkonservierte Erythrozytenkonzentrate zur homologen Transfusion, die keinem Verfahren zur Virusinaktivierung/-eliminierung unterworfen wurden und deren Verwendbarkeitsdauer mindestens 12 Monate beträgt," ersetzt.
  3. In Nummer 1 der Tenorierung erhält der zweite Absatz folgenden Wortlaut:

    "Die für die Arzneimittelsicherheit einschlägigen Spenderauswahlkriterien, so wie sie in den Zulassungen und in den Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie) beschrieben sind, und sonstige Auflagen des Bundesgesundheitsamtes und des Paul-Ehrlich-Instituts bleiben unberührt."

  4. Nummer 2 der Tenorierung erhält folgenden Wortlaut:

    Der Mindestzeitraum für die Quarantänelagerung beträgt vier Monate, wenn bei einer vom Spender nach Ablauf dieser vier Monate erneut entnommenen Blut-/Plasmaprobe zusätzlich zu den unter Nummer 1 erster Absatz genannten Infektionsmarkern in einer Prüfung mittels Nukleinsäureamplifikationstechnik (NAT) der Infektionsmarker HCV-Genome nicht gefunden werden konnte. Anderenfalls beträgt der Mindestzeitraum der Quarantänelagerung sechs Monate.

    Eine Entscheidung über die Kosten wird gesondert getroffen.

Begründung

Die Änderung des oben genannten Bescheides des Bundesgesundheitsamtes beruht auf § 49 Abs. 1 des Verwaltungsverfahrensgesetzes (VwVfG) in Verbindung mit § 28 Abs. 3c Satz 1 Nr. 1 des Arzneimittelgesetzes (AMG). Nach § 49 Abs. 1 VwVfG kann ein rechtmäßiger belastender Verwaltungsakt mit Wirkung für dieZukunft ganz oder teilweise widerrufen bzw. abgeändert werden.

Die Änderung des Bescheides beinhaltet dessen teilweisen Widerruf bei gleichzeitiger Anordnung modifizierter Regelungen.

Im Einzelnen wird nunmehr geregelt, dass eine Quarantänelagerung von gefrorenen Frischplasmen und tieftemperaturkonservierten Erythrozytenkonzentraten zur homologen Transfusion (im Folgenden einheitlich bezeichnet als gefrorene Blutprodukte) unter bestimmten Voraussetzungen nicht mehr für die Dauer von sechs Monaten, sondern nur noch für die Dauer von vier Monaten gefordert wird (Nummer 4 der Tenorierung), dass der Bescheid an die Änderung von Zuständigkeitsvorschriften angepasst wird (Nummer 1 der Tenorierung), dass die Beschreibung des Anwendungsbereiches des Bescheids konkretisiert wird (Nummer 2 der Tenorierung) und dass Änderungen im Rahmen von Richtlinien, die den aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse wiedergeben, in den Bescheid eingearbeitet werden (Nummer 3 der Tenorierung).

Kern des Bescheides ist weiterhin die Anordnung der Quarantänelagerung für gefrorene Blutprodukte.

Die Einführung der neuen/ändernden Regelungen ist auf die im Jahr 1994 in das Arzneimittelgesetz aufgenommene Auflagenbefugnis des § 28 Abs. 3c AMG zu stützen. Diese Vorschrift ist im Verhältnis zu der allgemeinen Auflagenbefugnis des § 36 VwVfG, auf die sich der Bescheid des Bundesgesundheitsamtes vom 29. November 1993 stütze, als nunmehr speziellere Vorschrift anzusehen. Nach § 28 Abs. 3c Satz 1 Nummer 1 AMG kann das Paul-Ehrlich-Institut durch Auflage anordnen, dass bei der Herstellungund Kontrolle solcher Arzneimittel und ihrer Ausgangsstoffe, die - wie gefrorene Blutprodukte - biologischer Herkunft sind, bestimmte Anforderungen eingehalten und bestimmte Maßnahmen und Verfahren angewendet werden, soweit es zur Gewährleistung angemessener Qualität oder zur Risikovorsorge geboten ist. Die Quarantänelagerung - verbunden mit der erneuten Untersuchung von Blut bzw. Plasma des Spenders nach Ablauf der Quarantänelagerungsfrist - wurde zum Schutze der Bevölkerung vor der Übertragung bestimmter Krankheitserreger durch die Transfusion gefrorener Blutprodukte eingeführt. Dies geschah mit dem Ziel, die Gefahr einer Nichterkennung von Krankheitserregern auf Grund des sogenannten diagnostischen Fensters so weit wie möglich zu minimieren. Mithin stellt die Einführung der Quarantänelagerung wie auch die durch diesen Bescheid vorgenommene Modifizierung ihrer inhaltlichen Ausgestaltung (Möglichkeit zurVerkürzung der Lagerungsdauer im Falle anschließender erneuter Testung auf HCV-Genome mittels NAT und sonstige Anpassung an neuere Entwicklungen) eine Maßnahme sowohl zur Qualitätssicherung der oben genannten Arzneimittel wie auch zur Risikovorsorge dar.

Die auf Grund von Nummer 4 der Tenorierung dieses Bescheides nunmehr bestehende Möglichkeit zur gegenüber der bisherigen Anordnung der Quarantänelagerungsdauer um zwei Monate kürzeren Quarantänelagerung wird vom Paul-Ehrlich-Institut im Hinblick auf neuere Maßnahmen zur Testung des Ausgangsmaterials auf HCV-Genome und weitere wissenschaftlichen Erkenntnisse zur Virussicherheit von Blutzubereitungen für vertretbar erachtet.

Das Paul-Ehrlich-Institut stimmt bei dieser Beurteilung mit der Einschätzung des Arbeitskreises Blut überein, der in seiner 49. Sitzung am 6. November 2002 die Empfehlung (Votum 28) abgegeben hat, die Dauer der Quarantänelagerung von gefrorenen Blutprodukten von bisher als Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis geltenden sechs Monaten auf nunmehr vier Monate zu reduzieren. Grundlage dieser Empfehlung bildet die verbesserte HIV- und HCV-Serodiagnostik sowie die in den Jahren 1998 und 1999 eingeführte Testungauf HCV-RNA mittels NAT. Diese Maßnahmen hätten eine wesentliche Verkürzung der diagnostischen Fensterphase bewirkt.

Das Risiko der Übertragung der einzelnen Virusinfektionen und der damit erforderlichen Dauer der Quarantänelagerung bei gefrorenen Blutprodukten wird danach wie folgt beurteilt:

Maßgeblich für die Bestimmung der Dauer der Quarantänefrist istder Zeitraum zwischen dem infizierenden Ereignis und dem Auftreten zuverlässig nachweisbarer Antikörper oder dem direktenVirusnachweis mittels NAT.

Für HIV wurde das mittlere Zeitintervall bis zur Serokonversion mit 42 Tagen beschrieben (Busch MP, Satten GA [1997]. Timecourse of viremia and antibody seroconversion following humanimmunodeficiency virus exposure. Am J Med. 102 [5B]: 117-124).Untersuchungen zur HIV-Übertragungsrate an Empfängern von Anti-HIV-negativen Blutprodukten mit späterer Serokonversionder Blutspender ergaben einen Zeitraum der infektiösen Phase von durchschnittlich 22 Tagen (Schwankungsbreite 6-38 Tage) bei Zugrundelegung von Anti-HIV-Suchtests der letzten Generation (Busch MP, Lee LL, Satten GA, Henrard DR, Farzadegan H, Nelson KE, Read S, Dodd RY, Petersen LR. [1995]. Time course ofdetection of viral and serologic markers preceding human immunodeficiency virus type 1 seroconversion; implications for screening of blood and tissue donors. Transfusion 35:91-97).

In den USA wurden acht Fälle von HIV-Infektionen mit klinischer AIDS-Manifestation ohne nachweisbare HIV-Antikörperantwort beschrieben. In allen Fällen konnte aber p24 und/oder HIV-RNA nachgewiesen werden (Kopko P, Calhoun L, Petz L [1999]. Distinguishing immunosilent AIDS from the acute retroviral syndromein a frequent blood donor. Transfusion 39:383-386). Eine HIV-Infektion mit verzögerter oder ausbleibender Antikörperbildung bei Blutspendern ist bisher nicht bekannt geworden. Die Evaluierung der nach AMG zugelassenen Anti-HIV-Suchtests zur Bewertung von deren Sensitivität an konsekutiven Plasmen von HIV-serokonvertierten Spendern zeigt, dass der überwiegende Teil der Tests innerhalb von 3 Monaten nach Infektionsereignis eine Anti-HIV-Bildung erfasst und dass auch seltene HIV-Isolate einschließlich der Gruppe O von den in Deutschland zugelassenen Anti-HIV- und HIV-Kombitests innerhalb eines Zeitraums von 4 Monaten sicher erkannt werden. Studien mit HIV-2-Serokonversionspanels zeigen,dass einige Tests eine akute HIV-2-Infektion bis zu 5 Wochen später als andere Tests erkennen, wobei aber ein Zeitraum von 120 Tagen in keinem Fall überschritten wurde.

Für HCV wurde gezeigt, dass sich im Vergleich zu den Antikörpersuchtesten der zweiten Generation (Fensterphase im Mittel 82 Tage [54-192 Tage]) die Fensterphase bei den Testen der dritten Generation auf im Mittel 70 Tage verkürzt (Gallarda JL, Dragon E[2000]. Blood screening by nucleic acid amplification technology:current issues, future challenges. Molecular diagnosis 5: 11-22).

Durch den Nachweis von HCV-RNA mittels NAT lässt sich diediagnostische Fensterphase um etwa weitere 60 Tage auf durchschnittlich 11 Tage verkürzen (Gallarda JL, Dragon E [2000]. Bloodscreening by nucleic acid amplification technology: current issues, future challenges. Molecular diagnosis 5: 11-22; Stramer SL,Caglioti S, Strong DM [2000]. NAT of the United States and Canadian blood supply. Transfusion 40: 1165-1168; Busch MP [2001]. Insights into the epidemiology, natural history and pathogenesis of hepatitis C virus infection from studies of infected donors and blood product recipients. Transfusion clinique et biologique 8:200-206; Krajden M [2000]. Hepatitis C virus diagnosis and testing.Canadian Journal of Public Health 91 [Suppl 1]: S34-39).

Bei wenigen Blut- bzw. Plasmaspendern wurde von einigen Autoren über längere Zeit HCV-RNA nachgewiesen, ohne dass eine Serokonversion zu beobachten war (Peoples BG, Preston SB, Tzeng JL, Stramer SL, Gifford L, Wissel ME [2000]. Prolonged anti-body-negative HCV viremia in a US blood donor with apparent HCV transmission to a recipient. Transfusion 40: 1281-1282). Diese Autoren berichten, dass fünf HCV-RNA-positive Spender - untersucht wurden mittels NAT insgesamt 7,7 Millionen Spenden - 52-329 Tage nach dem ersten HCV-RNA-Nachweis (noch) nicht serokonvertiert waren.

Eine Verkürzung der Quarantänelagerungsdauer von bisher sechs auf vier Monate ist daher ohne einen Verlust an Sicherheit gegen die Übertragung von HCV sachlich zu rechtfertigen, sofern eine erneut vom Spender entnommene Blut-/Plasmaprobe - neben der Testung auf die im Bescheid des Bundesgesundheitsamtes vom 29. November 1993 genannten Infektionsmarker - zusätzlich auf HCV-Genome mittels NAT nach Ablauf der Quarantänelagerungsfrist getestet wird. Diese erneute Testung auf HCV-RNA mittels NAT ist deshalb zwingend erforderlich, weil nach einer Quarantänelagerung von nur vier Monaten im Gegensatz zu einer sechsmonatigen Lagerung allein mit der Testung auf HCV-Antikörper eine gegebenenfalls unmittelbar vor der Spende erworbene HCV-Infektion noch nicht sicher erkannt werden kann.

Für HBV ist bekannt, dass Blut bis zu 40 Tagen vor der Nachweisbarkeit des HBsAg infektiös sein kann (Busch MP [2000]. HIV,HBV and HCV: New Developments related to transfusion safety.Vox Sang. 78 [suppl. 2]:253-256), nach theoretischen Berechnungen auf Basis der Virusverdopplungszeit von 4 Tagen ist auch eine diagnostische Fensterphase von bis zu 80 bzw. 107 Tagen denkbar (Whalley SA, Murray JM, Brown D, Webster GJ, EmeryVC, Dusheiko GM, Perelson AS [2001]. Kinetics of acute hepatitis B virus infection in humans. J. Exp. Med. 193:847-854). Exakte empirische Daten hierzu gibt es hingegen nicht.

Im Falle der HBV-Infektion gibt die Serokonversion des HBsAg, im Gegensatz zu HIV- und HCV-Infektionen, nur ein sehr unvollständiges Bild von der tatsächlichen Häufigkeit der neu aufgetretenen Infektionen. Gerade bei inapparenten oder subklinischen Infektionen ist HBsAg oft nur kurzzeitig nachweisbar, so dass bei kürzeren Prüfintervallen eher die Möglichkeit besteht, solche HBV Infektionen zu erfassen.

Zusammenfassend kann zu den Risiken der Übertragung der einzelnen Virusinfektionen auf Grund fehlender Nachweisbarkeit von Infektionsmarkern innerhalb der diagnostischen Fensterphase Folgendes festgehalten werden:

Das mittlere Zeitintervall vom Beginn einer HIV-Exposition bis zum Nachweis von Antikörpern beträgt 42 Tage. Damit ist für HIVdie Sicherheit auch unabhängig von einem Virusnachweis mittels NAT durch eine Quarantänelagerung von vier Monaten gegeben.

Für HCV gilt, dass die diagnostische Fensterphase durch die Verbesserung der Antikörpernachweistests deutlich reduziert und durch die 1998/1999 eingeführte HCV-NAT um etwa weitere 60 Tage verkürzt werden konnte. Einzelfälle, bei denen eine Antikörperbildung ungewöhnlich lange ausbleibt oder ein Versagen des Antikörpertests vorliegt, können durch eine zweite HCV-NAT nach Ablauf der Quarantänefrist erfasst werden. Der Einsatz der NAT zusammen mit Antikörpersuchtesten rechtfertigt demnach eineVerkürzung der Quarantänelagerung von sechs auf vier Monate, ohne das Infektionsrisiko zu erhöhen.

Die Lücken in der HBV-Sicherheit sind durch die Quarantänelagerung in Verbindung mit der Testung auf HBsAg nicht vollständig zu lösen, gleichgültig von welcher Dauer sie ist.

Ein weiteres generelles Festhalten an der Forderung einer sechsmonatigen Quarantänelagerung entspricht mithin nicht mehr dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Da aber die Verkürzung der Quarantänelagerung auf vier Monate wesentliche logistische und ökonomische Vorteile mit sich bringt, hält es das Paul-Ehrlich-Institut für angemessen, die bisherige Beschränkung der pharmazeutischen Unternehmer bei gefrorenen Blutprodukten in Form der Forderung einer Quarantänelagerung für die Dauer von sechs Monaten nicht mehr in diesem Maße aufrecht zu erhalten.

Zudem wird die Verkürzung der Dauer der Quarantänelagerung eine Verbesserung der Versorgung mit gefrorenen Blutprodukten mit sich bringen. Die Verkürzung der Quarantänelagerungsdauer um zwei Monate bei der vorgegebenen Haltbarkeitszeit bewirkt,dass diese Produkte den Patienten zwei Monate länger zur Verabreichung zur Verfügung stehen als bisher.

Die Regelung der Tenorierung Nummer 1 enthält keine inhaltliche Änderung des Bescheides. Sie berücksichtigt lediglich die Übertragung der Zuständigkeit für die hier betroffenen Blutzubereitungen vom damaligen Bundesgesundheitsamt auf das Paul-Ehrlich-Institut im Jahr 1994 (Artikel 4 § 1 Nr. 3 des Gesundheitseinrichtungen-Neuordnungsgesetzes vom 24. Juni 1994 [BGBl. I S. 1416], geändert durch die Siebente Zuständigkeitsanpassungs-Verordnung vom 29. Oktober 2001 [BGBl. I S. 2785]).

Die Änderung zu Nummer 2 bewirkt ebenfalls keine inhaltliche Änderung des Bescheides. Sie soll lediglich klarstellen, dass neuere Produkte, die zum Zeitpunkt des Erlassens des Bescheides durch das Bundesgesundheitsamt noch nicht existierten, die nach ihrer Zulassung aber begrifflich unter die Formulierung "zelluläre Blutzubereitungen zur homologen Transfusion" fielen - wie z.B. Stammzellpräparate aus Nabelschnurblut -, nicht in den Anwendungsbereich des Bescheides fallen sollen - sprich: nicht der Anforderung einer Quarantänelagerung unterliegen. Die Einbeziehung von Thrombozytenkonzentraten in den Anwendungsbereich des Bescheides ist nicht erforderlich, da es derzeit keine arzneimittelrechtlichen Zulassungen für Thrombozytenkonzentrate mit einer Haltbarkeit von über zwölf Monaten gibt.

Die Änderung zu Nummer 3 berücksichtigt schließlich, dass die Richtlinien zur Blutgruppenbestimmung und Bluttransfusion, auf die in dem Bescheid des Bundesgesundheitsamtes vom 29. November 1993 im zweiten Absatz unter Nummer 1 der Tenorierung Bezug genommen wird, nicht mehr gelten. Aktuell gelten die Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie) aus dem Jahr 2000 (Bundesgesundheitsblatt Vol. 7, S. 555), zuletzt angepasst im Jahr 2001 (Bundesgesundheitsblatt S. 1240). Eine dementsprechende Anpassung der Auflage war daher geboten.

Rechtsbehelfsbelehrung

Gegen diesen Bescheid kann innerhalb eines Monats nach seiner Bekanntgabe Widerspruch erhoben werden. Der Widerspruch ist beim Paul-Ehrlich-Institut, Bundesamt für Sera und Impfstoffe, Paul-Ehrlich-Straße 51-59, 63225 Langen, schriftlich oder zur Niederschrift zu erheben.

Hinweis

Vor der Einführung einer verkürzten Dauer der Quarantänelagerung ist das Paul-Ehrlich-Institut hierüber durch Änderungsanzeige gemäß § 29 Abs. 1 Satz 1 AMG, deren Vollzug gemäß § 29 Abs. 2a Satz 1 Nummer 4 AMG der Zustimmung des Paul-Ehrlich-Instituts bedarf, zu unterrichten.

Langen, den 27. Februar 2003

Prof. Dr. med. J. Löwer

Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts

Bundesamt für Sera und Impfstoffe

Aktualisiert: 27.03.2003