G-CTD-Modul 2

Common Technical Document für humane Gewebezubereitungen
Zusammenfassungen

Edition 07-2020 – PEI

Modul 2.1 	Inhaltsverzeichnis 

Modul 2.2 	Einleitung

Modul 2.3 	gestrichen
 
Modul 2.4 	Nicht-klinischer Überblick zum Nachweis der Funktionalität und Risiken der Gewebezubereitung

	2.4.1. Übersicht der nicht-klinischen Prüfstrategie
	2.4.2. Pharmakodynamik
2.4.3. Pharmakokinetik
	2.4.4. Toxikologie
	2.4.5. Zusätzliche Angaben
	2.4.6. Gesamtübersicht und Schlussfolgerungen
			2.4.7. Literatur und Referenzen

Modul 2.5 	Klinischer Überblick zum Nachweis der Funktionalität und Risiken der Gewebezubereitung

2.5.1 Klinische Entwicklungsstrategie und Programm
2.5.2 Übersicht zur klinischen Pharmakologie
2.5.3 Übersicht zur Funktionalität
2.5.4 Übersicht zur Sicherheit
2.5.5 Nutzen-Risiko-Bewertung
2.5.6. Zusätzliche Angaben
2.5.7 Literatur und Referenzen

Modul 2.6 	Zusammenfassung der nicht-klinischen Daten in Tabellenform zum Nachweis der Funktionalität und Risiken der Gewebezubereitungen 

2.6.1 Pharmakodynamik
2.6.2 Pharmakokinetik
2.6.3 Toxikologie 
2.6.4 Zusätzliche Angaben

Modul 2.7 	Zusammenfassung der klinischen Daten in Tabellenform zum Nachweis der Funktionalität und Risiken der Gewebezubereitungen 

2.7.1 Klinische-pharmakologische Studien 
2.7.2 Klinische Funktionalität
2.7.3 Klinische Sicherheit 
2.7.4 Zusammenfassende Dokumentation einzelner Studien
2.7.5 Zusätzliche Angaben

Vorbemerkung:
Die im Rahmen des Genehmigungsantrags eingereichten Daten müssen eine nach § 21 a AMG hinreichende Bewertung der beantragten Gewebezubereitung zulassen. In Modul 2 wird eine Übersicht der verfügbaren/eingereichten Daten und deren Bewertung durch den Antragsteller entsprechend der vorgegebenen Gliederung vorgelegt.

Im ersten Teil (Module 2.4 und 2.5) sollen die Ergebnisse hinsichtlich der Funktionalität und Risiken des Arzneimittels vom Antragsteller kurz aufgeführt, diskutiert und bewertet werden. 

Im zweiten Teil (Module 2.6 und 2.7) dieses Moduls wird eine Übersicht der relevanten nicht-klinischen und klinischen Untersuchungen und Ergebnisse, sowohl aus eigenen Studien als auch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial in tabellarischer Form gegeben. Es soll erkennbar sein, welche 
Daten aus eigenen Studien und welche Daten aus Fremdstudien stammen.

Das Formular soll für alle unterschiedlichen Gewebezubereitungen gelten und eine Darstellung aller verfügbaren Daten enthalten. Es wurde darauf verzichtet, gewebespezifische Anpassungen vorzunehmen.

Falls ein vorgegebener Gliederungspunkt für die Gewebezubereitung als nicht zutreffend erachtet wird, ist dies zu begründen und „nicht zutreffend“ zu vermerken. Beispielsweise können Angaben zur Pharmakokinetik für Knochenpräparate mit weiteren Bestandteilen relevant sein, während z.B. für Knochenpräparate ohne weitere Bestandteile die Pharmakokinetik im Allgemeinen nicht als relevant erachtet wird. Falls andererseits zusätzliche Daten vorhanden sind, die sich keinem der angegebenen Gliederungspunkte zuordnen lassen, können diese Daten in dem gesonderten Abschnitt „Zusätzliche Angaben“ dargestellt und diskutiert werden. 

Weitere detaillierte Hinweise werden in den einzelnen Kapiteln gegeben. Für eine vollständige und ausführliche Darstellung wird auf die Anmerkungen zum CTD in der Notice to applicants verwiesen (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/b/update_200805/ctd_05-2008_en.pdf).

Modul 2.2  

Einleitung
Die allgemeine Einleitung sollte den Wirkmechanismus sowie den beabsichtigten klinischen Einsatz der Gewebezubereitung kurz darstellen und sich auf maximal 1-2 Seiten Text beschränken.

Modul 2.3 	

gestrichen

Modul 2.4: 

Nicht-klinischer Überblick zum Nachweis der Funktionalität und Risiken der Gewebezubereitung: 
Der nicht-klinische Überblick sollte eine integrierte und kritische Beurteilung der pharmakologischen, pharmakokinetischen und toxikologischen Untersuchungen der Gewebezubereitung liefern. 

Die nicht-klinischen Ergebnisse zur Funktionalität und den Risiken der Gewebezubereitung sind kurz darzustellen. Schwerpunkte in der nicht-klinischen Charakterisierung von Gewebezubereitungen betreffen u.a. die Immunogenität, die lokale Toleranz und die biomechanische Stabilität. Ebenso soll weiteres  verfügbares und relevantes wissenschaftliches Erkenntnismaterial kurz dargestellt und diskutiert werden, um die Sicherheit und Verträglichkeit der Gewebezubereitungen für den Patienten aus nicht-klinischer Sicht ausreichend zu belegen. Die Eigenschaften ähnlicher Produkte sind zu berücksichtigen. Werden anstelle von Ergebnissen aus vom Antragsteller durchgeführten Studien Referenzen zu bereits veröffentlichter wissenschaftlicher Literatur verwendet, so sollte dies detailliert dargestellt und begründet werden.

Das nicht-klinische Prüfprogramm sollte diskutiert und begründet werden. Relevante Leitlinien für die Durchführung von Studien sollten berücksichtigt werden und Abweichungen von diesen Leitlinien diskutiert und begründet werden. Der GLP-Status der vorgelegten Studien sollte dargestellt werden. Die verfügbaren Qualitätsdaten zu in den Studien eingesetzten Chargen sollten diskutiert werden, ggf. im Vergleich zur Qualität von Chargen, die entsprechend der aktuellen Herstellungsanweisung hergestellt und geprüft wurden. Mögliche Zusammenhänge zwischen nicht-klinischen Ergebnissen und der Qualität der Gewebezubereitung, den Ergebnissen aus klinischen Studien oder Befunden, die bei ähnlichen Produkten aufgetreten sind, sollten dargelegt werden.

In der nicht-klinischen Übersicht ist an den jeweiligen Stellen spezifisch auf die tabellarischen Zusammenfassungen in Modul 2.6 zu verweisen. 

2.4.1. Übersicht der nicht-klinischen Prüfstrategie

2.4.2. Pharmakodynamik
Studien und weiteres wissenschaftliches Erkenntnismaterial zur Etablierung der pharmakodynamischen Wirkungen, des Wirkmechanismus und der möglichen Nebenwirkungen sollten, je nach Gewebezubereitung dargestellt und bewertet sowie die kritischen Punkte angemessen diskutiert werden. 

2.4.3. Pharmakokinetik
Pharmakokinetische Untersuchungen sind für Gewebezubereitungen gewöhnlich nicht relevant. Die Verarbeitung der Gewebe oder die Modifikation der Wirkstoffe sowie Hilfsstoffe können allerdings solche Studien notwendig machen. Die Eignung eingesetzter Untersuchungsmethoden ist darzulegen.

2.4.4. Toxikologie
Der Beginn, die Schwere sowie die Dauer eventueller toxischer Wirkungen, deren Dosis-Abhängigkeit und Grad der Reversibilität (bzw. Irreversibilität), und die Art- oder Geschlecht-bezogenen Unterschiede sollten bewertet und diskutiert werden. Die Extrapolation der nicht-klinischen Ergebnisse auf die Anwendung beim Menschen sollten diskutiert werden.

2.4.5. Zusätzliche Angaben
Weitere für die Bewertung relevante Daten und Befunde, die nicht zu den genannten Gliederungspunkten passen, können hier dargestellt und bewertet werden. 

2.4.6. Gesamtübersicht und Schlussfolgerungen 
Der Teil “Gesamtübersicht und Schlussfolgerungen“ sollte die in den nicht-klinischen Studien gezeigten Eigenschaften der Gewebezubereitung klar darlegen und zu rationalen und gut begründeten Schlussfolgerungen zur Sicherheit des Produkts für die vorgesehene klinische Anwendung kommen. Die Implikationen der nicht-klinischen Befunde aus den pharmakologischen, pharmakokinetischen und toxikologischen Untersuchungen für die sichere Anwendung des Arzneimittels beim Menschen sind zu diskutieren. 

2.4.7. Literatur und Referenzen 

Modul 2.5 

Klinischer Überblick zum Nachweis der Funktionalität und Risiken der Gewebezubereitung: 
Der Abschnitt ‚Klinischer Überblick’ soll eine kritische Analyse der im Genehmigungsantrag gemäß § 21a  AMG vorgelegten klinischen Daten liefern. Die Funktionalität und Risiken der Gewebezubereitung, d.h. die Wirkungen, Nebenwirkungen, Anwendungsgebiete und die Art der Anwendung der Gewebezubereitung sind durch wissenschaftliches Erkenntnismaterial zu belegen. Hierzu kann neben Studienergebnissen aus eigenen Untersuchungen auch nach wissenschaftlichen Methoden aufbereitetes medizinisches Erfahrungsmaterial wie Daten aus Veröffentlichungen oder nachträglichen Bewertungen der klinischen Ergebnisse der hergestellten Gewebezubereitung herangezogen werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Gewebezubereitung ist zu diskutieren.

Während die klinische Zusammenfassung in Modul 2.7 eine detaillierte Zusammenfassung der in Modul 5 dargestellten klinischen Ergebnisse bietet, soll der klinische Überblick diese Darstellung nicht wiederholen, sondern eine knapp gefasste Diskussion und Interpretation dieser Ergebnisse im Kontext mit allen anderen relevanten Informationen (z.B. einschlägige Daten im Tier oder Produktqualitätsfragen, die klinische Implikationen haben könnten) beinhalten. Er soll sich dabei auf die in der ‚Klinischen Zusammenfassung’ dargestellten Anwendungsdaten, Studienberichte und andere relevante Berichte beziehen.  

Ferner soll der Überblick die Stärken und Schwachpunkte des Entwicklungsprogramms und der Studienergebnisse aufzeigen, den Nutzen und die Risiken des Arzneimittels für seine vorgesehene Anwendung analysieren und beschreiben, wie die Studienergebnisse die spezifischen Anwendungsvorgaben begründen.  

Um diesen Zielen gerecht zu werden, sollte der klinische Überblick:

• das klinische Entwicklungsprogramm der Gewebezubereitung erläutern, einschließlich der strategischen Entscheidungen zum Studiendesign
 
• die Qualität des Studiendesigns und der Studiendurchführung beurteilen und eine Aussage zur Konformität mit der Guten Klinischen Praxis machen 

• einen kurzen Überblick über die klinischen Befunde einschließlich wichtiger Limitierungen liefern (z.B. das Fehlen von Daten zum Vergleich mit einem relevanten Komparator, das Fehlen von Informationen über bestimmte Patientenpopulationen; relevante Endpunkte oder die Anwendung des Produktes im Rahmen von Kombinationstherapien). 

• eine Beurteilung des Nutzens und der Risiken auf der Grundlage der Befunde relevanter klinischer Studien vornehmen, einschließlich einer Darstellung, wie die Ergebnisse zur Sicherheit und Funktionalität die vorgeschlagene Dosierung und Indikation(en) begründen.  In der Beurteilung soll dargestellt werden, wie die Anwendungsinformationen der Fachinformation bzw. andere Maßnahmen ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis bei der Anwendung des Arzneimittels sicherstellen. 
  
• bei der klinischen Entwicklung aufgetretene Fragestellungen und Schwierigkeiten hinsichtlich der Sicherheit und Funktionalität der Gewebezubereitung diskutieren und ihre Lösung darstellen.  

• ungeklärte Fragen ansprechen und erklären, warum diese einer Zulassung nicht im Wege stehen. Die Pläne, diese Probleme zu untersuchen und aufzuklären sollten beschreiben werden.

• die Basis für wichtige oder ungewöhnliche Vorgaben für die Anwendung erklären. 

Der Klinische Überblick sollte die Sachverhalte prägnant darstellen. Die Verwendung von Diagrammen und knapp gefassten Tabellen im Textkörper wird aus Gründen der Kürze und des besseren Verständnisses empfohlen. Eine Wiederholung von Daten oder Darstellungen, welche bereits an anderen Stellen im Antrag in voller Länge präsentiert werden, ist nicht gewünscht, empfohlen sind hier Querverweise zu den detaillierten Darstellungen in der Klinischen Zusammenfassung in Modul 2.7 oder in Modul 5.

2.5.1 Klinische Entwicklungsstrategie und Programm

2.5.2 Überblick zur klinischen Pharmakologie

2.5.3 Übersicht zur Funktionalität 

2.5.4 Übersicht zur Sicherheit

2.5.5 Nutzen-Risiko-Bewertung

2.5.6 Zusätzliche Angaben

2.5.7 Literatur und Referenzen 

Modul 2.6 

Zusammenfassung der nicht-klinischen Daten in Tabellenform zum Nachweis der Funktionalität und Risiken der Gewebezubereitungen 

In Modul 2.6 sollen die verfügbaren nicht-klinischen Daten zusammengefasst und die Ergebnisse in Tabellenform dargestellt werden. Die Daten können aus Studien des Herstellers oder auch aus anderem wissenschaftlichem Erkenntnismaterial wie Veröffentlichungen oder nicht-klinischen Charakterisierungen anderer Gewebezubereitung stammen und sollen geeignet sein, die Funktionalität und die möglicher Risiken der zu Gewebezubereitung zu bewerten. Besonders zu berücksichtigen sind dabei Ergebnisse zur möglichen Immunogenität der Gewebezubereitung sowie zur lokalen Toleranz, biochemischen/biomechanischen Stabilität aber auch möglichen toxikologisch relevanten Befunden, z.B. in Folge hinzugefügter Hilfstoffe.

Wurden in vitro Studien durchgeführt, so sind diese den in vivo Studien voranzustellen. Studien desselben Typs z. B. zur Pharmakokinetik bzw. Toxikologie sind einer Tabelle darzustellen und nach Tierart, Anwendungsart und -dauer (kürzeste Dauer zuerst) anzuordnen.  

Die Wahl des/der verwendeten Tiermodells/Tiermodelle soll kurz begründet werden und, falls unterschiedliche Tiermodelle verwendet wurden, sollen die Spezies-spezifischen Unterschiede vergleichend dargestellt werden. 

Die Dosierung der Gewebezubereitung bzw. der arzneilich wirksamen Bestandteile oder Hilfsstoffe in den nicht-klinischen Untersuchungen sollte im Hinblick auf die vorgesehene therapeutische Dosierung beim Menschen beschrieben werden.

Das vorhandene Datenmaterial ist in tabellarischer Form abzubilden. Die Darstellung sollte sich an den untenstehenden Mustertabellen orientieren. Sollte das Datenmaterial ein anderes Format erfordern, so kann der Antragsteller die Tabellen entsprechend anpassen. Falls erforderlich oder aus Gründen der Komplexität der Daten notwendig, können auch kurze Textpassagen zwecks Erläuterung eingefügt werden. 

2.6.1 Pharmakodynamik

2.6.2. Pharmakokinetik

2.6.3. Toxikologie

2.6.4. Zusätzliche Angaben

Mustertabellen für die Präsentation der nicht-klinischen Untersuchungen/Ergebnisse:

Tabelle 1.1:  Übersicht relevanter Veröffentlichungen:
Quelle	Titel	Verwendete Spezies, Geschlecht, Alter, Gewicht…	Verwendetes Gewebe und Aufbereitung 	Versuchsdesign	Fragestellung 	Ergebnis	

Tabelle 1.2: Übersicht nicht-klinischer Studien:
Übersicht der vom Hersteller durchgeführten Studien 
	
Studienbezeichnung 	Titel	Verwendete Spezies, Geschlecht, Alter, Gewicht…	Art des verwendeten Gewebes und Aufbereitung	Art der Verabreichung	Studienbeginn
(tt.mm.jjjj)	Studienende
(tt.mm.jjjj.)	
							
Übersicht sonstiger Studien:
	
Studienbezeichnung 	Titel	Verwendete Spezies, Geschlecht, Alter, Gewicht…	Art des verwendeten Gewebes und Aufbereitung 	Art der Verabreichung	Studienbeginn
(tt.mm.jjjj)	Studienende
(tt.mm.jjjj.)	

Tabelle 2.: Ergebnisse der durchgeführten Studien bzw. der relevanten Publikationen:
	Studienbezeichnung/ Titel 1	Studienbezeichnung/ Titel 2	
Versuchsdesign
(single/repeated dose etc.)			
Verwendete Spezies			
Anzahl der Tiere			
Art des verabreichten Gewebes			
Komparator, falls verwendet			
Art der Anwendung 			
Ergebnisse
(Pharmakodynamik, lokale Toleranz, Immunogenität, Toxizität etc.)			
Relevanz für die beantragte Gewebezubereitung			
Sonstiges			

Vorstehende Tabelle ist für die Studien zur Pharmakologie, Toxikologie und für weitere Daten gemäß unten stehender Gliederung auszufüllen. Je nach Platzbedarf kann für jede Studie eine eigene Tabelle erstellt werden.

Modul 2.7

Zusammenfassung der klinischen Daten in Tabellenform zum Nachweis der Funktionalität und Risiken der Gewebezubereitungen 

Die klinische Zusammenfassung soll eine detaillierte sachliche Kurzdarstellung aller klinischen Daten bieten. Die vorhandenen Studien des Herstellers oder anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial wie Meta-Analysen, Veröffentlichungen oder klinische Untersuchungen/Anwendungsbeobachtungen von Gewebezubereitungen sollen tabellarisch dargestellt werden, einschließlich der Ergebnisse.  Es sind alle verfügbaren Daten anzugeben, die für die Evaluation der Funktionalität und möglicher Risiken der zu bewertenden Gewebezubereitung relevant sind. Modul 2.7 soll eine Übersicht der vorhandenen Daten liefern aber keine Diskussion oder Interpretation der klinischen Daten enthalten. 

Das vorhandene Datenmaterial ist in tabellarischer Form abzubilden und nach Indikationsstellung, Anwendungsart und Anwendungsdauer zu gliedern. Werden unterschiedliche Formulierungen für klinische Studien eingesetzt, so sollte dies vermerkt werden. Die Darstellung sollte sich an den untenstehenden Mustertabellen orientieren. Sollte das Datenmaterial ein anderes Format erfordern, so kann der Antragsteller die Tabellen entsprechend anpassen. Falls erforderlich oder aus Gründen der Komplexität der Daten notwendig, können auch kurze Textpassagen zur Erläuterung eingefügt werden. 

2.7.1 Klinische-pharmakologische Studien 

2.7.2 Klinische Funktionalität

2.7.3 Klinische Sicherheit 

2.7.4 Zusammenfassende Dokumentation einzelner Studien

2.7.5 Zusätzliche Angaben

Mustertabellen für die Präsentation der klinischen Studien/Daten:

Tabelle 1.1: Übersicht der durchgeführten und beendeten klinischen Studien
Studienkürzel 	Eudra-CT, falls verfügbar	Titel der Studie	National/ International	Anzahl der Zentren	Patienteneinschlusszahl	Studienbeginn
z.B. FPFV	Studienende
z.B. LPLV	
1								
…								

Tabelle 1.2: Übersicht der laufenden klinischen Studien 
Studienkürzel 	Eudra-CT	Titel der Studie	National/ International	Anzahl der Zentren	Geplante Patienteneinschlusszahl	Studienbeginn
z.B. FPFV	Studienende
z.B. LPLV	
1								
…								

Tabelle 2: Untersuchungen zur Funktionalität der Gewebezubereitung
Studientitel	Studie 1/ Literaturreferenz	Studie 1/ Literaturreferenz	Studie 1/ Literaturreferenz	
Ziel	
			
Indikation
				
Gewebezubereitung, Verarbeitung, Dosis, etc.	
			
Komparator	
			
Studiendesign	
			
Statistische Parameter 	
			
Patientenpopulation
Anzahl, Alter, Geschlecht Gewicht, Anamnese, etc.				
Einschlusskriterien	
			
Ausschlusskriterien	
			
Endpunkte
Primär, sekundär	
			
Behandlung
				
Ergebnis z.B.
ITT (intention-to-treat), ATP (according-to-protocol)	
			
Bewertung	
			
Bemerkungen
				
Anzahl der Studienabbrecher				
Weitere spezifische Tabellen, je nach Gewebezubereitung, können und sollten ggf. erstellt werden.

Tabelle 3: Untersuchungen zur Sicherheit und zu Risiken der Gewebezubereitung

Auftreten eines schwerwiegenden Zwischenfalls (Serious Adverse Reaction, SAR)
im Zusammenhang mit der Gewinnung, Be- und Verarbeitung oder Anwendung von Geweben/Gewebezubereitungen 
gemäß § 63i AMG	

	Studie 1/ Literaturreferenz	Studie 2/ Literaturreferenz	Studie 3/  Literaturreferenz	
Patienten insgesamt				
Komplikationen insgesamt (%)				
Verum-Gruppe (n/N, %)				
Kontrollgruppe (n/N, %)				

Auftreten einer schwerwiegenden unerwünschten Reaktion (Serious Adverse Event, SAE)
im Zusammenhang mit der Gewinnung bzw. Anwendung von Gewebe/Gewebezubereitungen gemäß § 63i AMG	

Verum-Gruppe (n/N, %)				
Kontrollgruppe (n/N, %)				

Tabelle 4: Untersuchungen zur Sicherheit und zu Risiken der Gewebezubereitung

Auftreten von Infektionen	
	Studie 1/ 
Literaturreferenz	Studie 2/ 
Literaturreferenz	Studie 3/ 
Literaturreferenz	
Patienten insgesamt				
Infektionen insgesamt 				
Art und Schwere der Infektionen				
Mikrobiologischer Befund				
Kausaler Zusammenhang mit dem Arzneimittel				
Bemerkungen				

Tabelle 5: Untersuchungen zur Sicherheit und zu Risiken der Gewebezubereitung

Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen	
	Studie 1/ Literaturreferenz	Studie 2/ Literaturreferenz	Studie 3/  Literaturreferenz	
Patienten insgesamt				
Infektionen insgesamt				
Hämatome				
Tiefe Venenthrombose				
Luxationen				
Lockerung / Bruch von Schrauben oder Implantaten				
Refraktur				
sonstige				
* Die genannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW’s) sind als Beispiel zu verstehen und für die jeweilige Gewebezubereitung anzupassen.