Modul 3
Common Technical Document
Qualität

CTD-Modul 3, verkürzt

Edition 2007 – PEI

Vorbemerkung:
Die im Rahmen des Genehmigungsantrags eingereichten Daten müssen eine nach § 21 a AMG hinreichende Bewertung der beantragten Gewebezubereitung zulassen.

In Modul 3 sollen die Daten zur Qualität der jeweiligen Gewebezubereitung gemäß § 21 a AMG dargestellt und entsprechend der vorgegeben Gliederung vorgelegt werden. Die Gliederung gibt lediglich an, wo die entsprechenden Informationen einzufügen sind geht aber weder auf die Art der Darstellung (Text, Tabellen, Fließschemata etc.) noch auf den Umfang der speziellen unterstützenden Daten ein. 

Falls einer der vorgegebenen Gliederungspunkte für die einzureichende Gewebezubereitung als nicht zutreffend erachtet wird, ist dies zu begründen und als „nicht zutreffend“ zu vermerken. Falls andererseits zusätzliche Daten vorhanden sind, die sich keinem der angegebenen Gliederungspunkte zuordnen lassen, können diese Daten als gesonderter Abschnitt mit der Bezeichnung „Zusätzliche Angaben“ durch den Antragsteller eingefügt und diskutiert werden. Sofern für die Gewebezubereitung verfügbar, sollte der generische Name, der nicht generische Name, der Name laut Europäischer Pharmakopoe und der allgemein gebräuchliche Name  des Wirkstoffs genannt werden und dieser durchgängig verwendet werden.  

Der Antragsteller sollte bei Erstellung des Genehmigungsantrags die relevanten Gesetze und Richtlinien berücksichtigen und referenzieren. Eine Übersicht der Referenzen ist als Anhang zu den Abschnitten 3.2 S und 3.2 P aufzuführen. 

Weitere detaillierte Hinweise und Beispiele zur Erstellung von Modul 3 werden in den einzelnen Kapiteln gegeben. Für eine vollständige und ausführliche Darstellung wird auf die Anmerkungen zum CTD in der Notice to applicants verwiesen (http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/homev2.htm).

Eine Auflistung relevanter Gesetze und Richtlinien sowie Verweise auf die Gute fachliche Praxis (GFP) sind in Modul 3.3 enthalten. Die Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit, sondern soll dem Antragsteller lediglich zur Orientierung dienen. 

Modul 3.1

Inhaltsverzeichnis

Es ist ein Inhaltsverzeichnis für Modul 3 zu erstellen.

Modul 3.2 

Daten zur Beschreibung der Qualität der eingereichten Gewebezubereitung

3.2.S		Wirkstoff

3.2.S.1 		Allgemeine Angaben

3.2.S.1.1 	Nomenklatur 
Informationen zur Nomenklatur des Wirkstoffs sind zu geben (z.B. vorgeschlagene INN (international nonproprietary name), Bezeichnung, Arzneibuch-/chemische Bezeichnung, Firmen-/Laborcode oder sonstige Bezeichnungen).

3.2.S.1.2 	Struktur
Die zum jeweiligen Entwicklungsstand verfügbaren Daten sind einzureichen. Für Gewebezubereitungen sind hierbei insbesondere Informationen zur Struktur, Form, Gewicht sowie dem allgemeinen physikalischen Zustand des Gewebes vorzulegen.  

3.2.S.1.3 	Allgemeine Eigenschaften
Bei Gewebezubereitungen sollten insbesondere eine Beschreibung des Aufbaus, der Zusammensetzung, der Partikelgrößenverteilung, sofern diese einen Einfluss auf die Qualität oder Verarbeitbarkeit des Produktes hat, sowie der biologische Aktivität und Funktion enthalten sein.
Bekannte physikochemische und sonstige relevante Eigenschaften des Wirkstoffs sind aufzulisten.

3.2.S.2 		Herstellung

3.2.S.2.1 	Hersteller
Name und Anschrift des oder der Hersteller/s und, falls abweichend, der Herstellungsstätte sowie die Verantwortlichkeit für die Chargenfreigabe sind anzugeben. Soweit zutreffend, sind Name und Anschrift des/der Importeur(e) vorzulegen. 

3.2.S.2.2 	Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskontrollen

Es ist eine zusammenfassende Prozessbeschreibung und ein Fließschema aller aufeinanderfolgenden Prozessstufen (Up-Stream/Down-Stream) vorzulegen. Die Inprozesskontrollen sind dabei detailliert anzugeben. Es ist mit den Ausgangsmaterialien zu beginnen. Die Definition einer Charge ist anzugeben.

Beispiel:	
3.2.S.2.2 	Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskontrollen 	
Fließschema der Herstellung und Prüfung des Ausgangsmaterials	
Vorgang	Dokument/In-Prozess-Kontrolle	
Grundlagen
	•	z.B. Vereinbarung/Vertrag mit externem Krankenhaus    
•	Richtlinien zum Führen einer Gewebebank
•	SOPs
•	Checkliste 	
Spendefähigkeit	•	Prüfanweisung 
•	Fragebogen „Anamnese von Gewebespendern“
	
Blutentnahme durch Arzt 	•	SOPs
•	Prüfanweisung 
•	Temperaturkontrolle in Lagertruhe 
	
Gewebeentnahme durch Arzt	•	SOPs
•	Entnahmeprotokoll des Materials 	
Aufbewahrung	•	SOPs
•	Dokumentation 
•	Temperaturmessschreiber; Überwachungsanlage	
Transport, Lagerung 	•	SOPs 
•	Dokumentation (Transportbegleitschein) 
•	Temperaturmessschreiber; Überwachungsanlage
	
Testung des Blutes auf Infektionsparameter	•	Prüfanweisung 
•	SOPs	
Testung des Gewebes auf Infektionsparameter	•	Prüfanweisung 
•	SOPs	
Freigabe 	•	Prüfanweisung 
•	Prüfprotokoll
•	Temperatur-Überwachungsanlage	
Beschreibung der Geräte:	
  z. B. Blutentnahmebesteck (je nach Vorgabe des externen Hauses), 	
  z.B. Knorpelfräse etc.	
  Transport- und Aufbewahrungsbehälter	
 Tiefkühllagerschrank (unter -18 °C), temperaturüberwacht	
 Tiefkühllagerschrank (-70 ± 5°C), temperaturüberwacht	
 OP (aseptischer Arbeitsbereich), Sicherheitswerkbank (Reinraumklasse A) etc.	

3.2.S.2.3 	Materialkontrollen
Zusammenfassende Informationen zum Ursprung, der Historie und Etablierung der Gewebezubereitung sind vorzulegen. Roh- und Ausgangsstoffe humanen und tierischen Ursprungs sind zu benennen, Unterlagen zur Unbedenklichkeitsbewertung hinsichtlich Fremdagentien (Kontrolle von Bakterien, Mykoplasmen, Pilzen, TSE und Virussicherheit) sind beizufügen.

Beispiel:

3.2.S.2.3	Materialkontrollen

3.2.S.2.3.1	Humane Spender

Zentrale Elemente der Prüfung des Ausgangsmaterials sind die anamnestische Befragung des Spenders (Fragebogen) nebst klinischer Untersuchung sowie die Testung des Spenderblutes auf Infektionsparameter. Grundlage bildet hierbei die entsprechende  Richtlinie der Bundesärztekammer. 

3.2.S.2.3.1.1 	Fragebogen zur Anamneseerhebung bei Gewebespendern

„Das von Ihnen gespendete Gewebe darf nur dann auf einen anderen Menschen übertragen werden, wenn es keine Krankheitserreger enthält. Um dies zu gewährleisten, bitten wir Sie um die Beantwortung einiger Fragen und um Ihr Einverständnis für Untersuchungen Ihres Blutes. Ihre Antworten und auch die Laborergebnisse dienen der Entscheidung darüber, ob das Gewebe zur Übertragung geeignet ist. Die Daten werden Bestandteil der Qualitätsdokumentation für die aus dem gespendeten Gewebe hergestellten Transplantate. Ihre Angaben werden vertraulich behandelt und unterliegen dem Datenschutz. 
Die Labortests betreffen unter anderem Infektionen, die auf sexuellem Wege oder durch Blut-Blut-Kontakte (z.B. intravenöse Drogenzufuhr) zustande kommen können (Syphilis, Hepatitis-B und C, HIV). Sie treten in Europa besonders häufig bei homo- und bisexuellen Männern sowie i.v.-Drogenabhängigen auf. In bestimmten Ländern (v.a. in Asien, Afrika, Südamerika) sind die Hepatitis B und C und die HIV-Infektion -AIDS- weit verbreitet und werden hier hauptsächlich auf heterosexuellem Wege übertragen. 
Mit Ihrer Bereitschaft zur Gewebespende helfen Sie nicht nur kranken und hilfsbedürftigen Mitbürgern, sondern Sie dienen auch sich selbst. Möglicherweise werden so körperliche Störungen aufgedeckt, die zu behandeln oder bei geplanten Operationen zu berücksichtigen sind.“

Zutreffendes bitte ankreuzen.

Haben oder hatten Sie bestimmte Verhaltensweisen, die gegenüber der Allgemeinbevölkerung mit einem erhöhten Infektionsrisiko für Hepatitis B oder C oder HIV (AIDS) (homo- und bisexuelle Männer, männliche oder weibliche Prostituierte, i.v. Drogenabhängige, Häftlinge, Bluterkranke) einhergehen?
Haben oder hatten Sie innerhalb der letzten sechs Monate Sexualkontakt(e) mit Personen mit solchem Risikoverhalten oder mit Personen aus nachfolgend genannten Regionen (v.a. Afrika südlich der Sahara, Karibik, Südostasien, Südamerika)?	JA	NEIN	
Wurde bei Ihnen jemals eine HIV-Infektion (AIDS) nachgewiesen?			
Waren Sie jemals oder sind Sie zur Zeit an einer Leberentzündung (Virushepatitis) erkrankt oder leiden Sie noch an einer chronischen Form der Hepatitis? 
Wenn ja, wann und ggf. Typ der Hepatitis:...................................................................			
Waren Sie an Malaria erkrankt, oder haben Sie sich innerhalb der letzten 12 Monate in einem Malariagebiet aufgehalten, oder sind Sie in einem solchen geboren und/oder aufgewachsen?
Haben Sie nach Tropenaufenthalt innerhalb der letzten 12 Monate an unklaren fieberhaften Erscheinungen gelitten?			
Werden oder wurden Sie wegen einer anderen schweren Infektionserkrankung (z.B. Lues, Brucellose, Rickettsiose, Typhus, Paratyphus, Toxoplasmose, Lepra, Tularämie, Rückfallfieber, Osteomyelitis o. a.) behandelt? 
Sind Sie Dauerausscheider von Salmonellen?
Werden oder wurden Sie wegen einer durch Protozoen hervorgerufenen Erkrankung (z.B. Babesiose, Trypanosomiasis, Leishmaniais, Malaria) behandelt?			
Werden oder wurden Sie wegen einer Erkrankung an Tuberkulose behandelt?			
Wurde bei Ihnen oder in Ihrer Familie eine Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung diagnostiziert oder ein entsprechender Verdacht geäußert?			
Hielten Sie sich von 1980 bis 1996 insgesamt mehr als 6 Monate in Großbritannien bzw. Nordirland auf?			
Leiden Sie an Morbus Parkinson, multipler Sklerose oder anderen schweren Nervenerkrankungen (z.B. Meningitis, Enzephalitis, Alzheimer, Polyneuritis)?			
Leiden oder litten Sie an einem bösartigen Tumor (Krebserkrankung)?			
Leiden Sie seit der Kindheit an Diabetes mellitus?			
Leiden Sie an einer Autoimmunerkrankung bzw. einer Kollagen- und Immunkomplexerkrankung wie Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Myasthenia gravis, Sarcoidose, akutes rheumatisches Fieber, Polyarthritis nodosa, einer metabolischen Knochenerkrankung oder anderen schweren Krankheiten? 			
Müssen Sie sich regelmäßig einer Hämodialyse unterziehen?			
Wurden bei Ihnen Operationen durchgeführt, bei denen Explantate von anderen Menschen oder von Tieren verwendet wurden (z.B. Augenoperationen mit Hornhautverpflanzung, Gehirnoperationen mit Verpflanzung der harten Hirnhaut [Dura mater])?			
Wurden Sie jemals mit Hypophysenhormonen (zum Beispiel Wachstumshormonen) menschlichen Ursprungs behandelt?			
Haben Sie während der letzten 6 Monate Blutkomponenten oder Plasmaderivate  (außer Humanalbumin, Eigenblut) erhalten?			
Nehmen Sie dauerhaft Medikamente (inbesondere Immunsuppressiva) ein? Wenn ja, welche: ..........................................................................................................................			
Haben Sie sich während der letzten 6 Monate tätowieren, akupunktieren oder Durchbohrungen der Haut vornehmen lassen zur Befestigung von Schmuck oder anderen Gegenständen? Sind bei Ihnen in den letzten 6 Monaten Verletzungen mit blutverunreinigten Nadeln aufgetreten?			
Wurden Sie in den letzten 12 Monaten gegen Tollwut geimpft, oder haben Sie Sera tierischen Ursprungs erhalten?			
Litten Sie in den letzten 4 Wochen an einer fieberhaften Erkrankung oder an einer Durchfallerkrankung?			
Sind in der letzten Woche kleinere Operationen durchgeführt worden?
Wenn ja, welche: ............................................................................................................			
Wurden Sie in den letzten 4 Wochen mit sogenannten Lebendimpfstoffen geimpft (Masern, Mumps, Röteln, Kinderlähmung, Typhus, Cholera, Tuberkulose)? Nicht gemeint sind sogenannte Totimpfstoffe gegen Diphterie, Tetanus, Grippe, Hepatitis. Wurden Sie in den letzten 3 Wochen gegen Hepatitis B geimpft?			

3.2.S.2.3.1.2	Prüfung auf Infektionsmarker

Folgende Parameter werden im Rahmen der Prüfung auf Infektionsmarker getestet (Prüfanweisung Ausgangsmaterial). Jeder Spender ist vor Verarbeitung des Gewebes auf folgende Parameter zu untersuchen. Die Blutentnahme soll möglichst in direktem zeitlichem Zusammenhang mit der Gewebeentnahme erfolgen, jedoch höchstens 7 Tage vor bzw. 24 Stunden nach der Operation.

Infektionsmarker	Prüfmethode	Gefordertes Ergebnis	
HBsAg 	gemäß SOP-xy	negative	
Anti-HBc*	gemäß SOP-xy	negative	
Anti-HCV	gemäß SOP-xy	negative	
Anti-HIV-1/2	gemäß SOP-xy	negative	
Anti-CMV (fakultativ) 	gemäß SOP-xy	ohne Bedeutung für die Spendefähigkeit, jedoch für die indikationsabhängige Anwendung	
HIV-RNA-NAT	gemäß SOP-xy	negative	
HBV-DNA-NAT	gemäß SOP-xy	negative	
HCV-RNA-NAT	gemäß SOP-xy	negative	
TPHA	gemäß SOP-xy	negative	

*ist anti-HBc reaktiv, jedoch HBV-Genom negativ, anti-HBc-IgM negativ und anti-HBs >100 IE/l kann das Gewebe verwendet werden; 
3.2.S.2.3.1.3	Ausschlusskriterien

	JA	NEIN	
•	Überschreiten des Spenderalters von 75 Jahren			
•	septisch-pyämische Zustände			
•	Durchfallerkrankung unklarer Ursache			
•	floride oder stattgehabte Protozoonose (Babesiose, Trypanosomiasis, Leishmaniasis, Malaria)			
•	Malariaexposition gemäß Richtlinien			
•	floride oder stattgehabte Lues			
•	floride oder stattgehabte Brucellose, Rickettsiose, Lepra, Rückfallfieber, Tularämie			
•	manifeste Tuberkulose in der Anamnese			
•	Salmonellen-Dauerausscheider			
•	bei Knochengewebe: Osteomyelitis im Explantatgewebe			
•	bei Amnion: peripartale Infektionen, Totgeburt			
•	floride fungale Infektionen (systemische Mykosen)			
•	virale Infektionen (Virusgrippe u.a.)			
•	Verdacht auf bzw. manifeste Hepatitis A			
•	stattgehabte Hepatitis B, C, non-A-non-B, floride oder chronische Hepatitis, Leberzirrhose unbekannter Ätiologie			
•	Kontakt mit Infektionskranken (z. B. Röteln, Mumps, Masern) innerhalb der letzten 6 Monate.			
•	Immunisierung mit Lebendimpfstoffen (z.B. Poliomyelitis, Mumps, Masern, Röteln) innerhalb der letzten 4 Wochen, nicht jedoch mit Totimpfstoffen (z. B. Diphtherie, Tetanus, Grippe), Hepatitis-B-Impfung innerhalb der letzten 3 Wochen			
•	unkomplizierte Infekte und kleinere Operationen innerhalb der letzten Woche			
•	postexpositionelle Tollwutimpfung oder Verabreichung tierischen Serums innerhalb von 12 Monaten vor Entnahme			
•	klinischer oder serologischer Hinweis auf eine HIV- und/oder HCV-Infektion			
•	Angehörige von Risikogruppen (homosexuelle Kontakte, Drogenkonsum/-mißbrauch, Einwanderung aus Endemiegebieten für HIV, HBV, HCV und andere vergleichbare Erkrankungen, Hämophilie, Polytransfusion, Prostitution, Häftlinge, Bluterkranke) oder deren Sexualpartner			
•	Akupunktur (Ausnahme: Nachweis aseptischer Bedingungen), Tätowierung, Durchstechen von Ohren und Nase, Verletzung mit durch Blut kontaminierten Nadeln bzw. Instrumenten sowie Gabe von Blutkomponenten und Plasmaderivaten* innerhalb der letzten 6 Monate			
•	Erkrankung an oder Verdacht auf Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung (CJD) bzw. neuer Variante der CJD (Spender und dessen Familie)			
•	Aufenthalt von insgesamt mehr als 6 Monaten (1980-1996) in Großbritannien bzw. Nordirland			
•	progressive zentralneurologische Erkrankungen (z. B. Alzheimersche Erkrankung, Gerstmann-Sträußler-Scheinker-Syndrom, fatale familiäre Insomnia, MS, Polyneuritis, Demenz unklarer Genese) oder Enzephalitis, Meningitis			
•	psychiatrische Auffälligkeiten			
•	maligne Erkrankungen und Systemerkrankungen (Karzinome, Sarkome, Myelosen, Lymphadenosen, M. Hodgkin u. a.) mit Ausnahme von primären Basalzelltumoren der Haut, die erfolgreich durch Exzision behandelt worden sind sowie primäre Neoplasmen des ZNS			
•	Autoimmunerkrankungen, manifeste Kollagen- und Immunkomplexerkrankungen (z. B. pcP, sLE, Polyarthritis nodosa, Sarcoidose, Myasthenia gravis, Mb. Basedow, akutes rheumatisches Fieber)			
•	Exposition gegenüber toxischen Substanzen, die das zu entnehmende Gewebe beeinflusst haben können			
•	gewebespezifische Erkrankungen an der vorgesehenen Entnahmestelle bzw. anderweitige chronische Erkrankungen, die eine Gefährdung des Empfängers nach sich ziehen können			
•	klinisch erkennbare Steroidnebenwirkungen nach Dauerbehandlung (z. B. Cushing, Osteoporose u.a.)			
•	regelmäßige Hämodialyse			
•	Gabe von Immunsuppressiva bzw. teratogenen Arzneimitteln (z. B. Retinoide)			
•	Erkrankungen unbekannter Ätiologie			
•	juveniler Diabetes mellitus			
•	metabolische Knochenerkrankungen			
•	Empfänger menschlicher und/oder tierischer Organ- bzw. Gewebetransplantate (Cornea, Dura mater) oder Extrakte (z. B. Wachstumshormone, die aus menschlichen Hypophysen gewonnen wurden)			

*je nach Art der Blutkomponente/Plasmaderivates nach individueller Entscheidung des Arztes/ Kontrolleiters

3.2.S.2.4 	Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und von Zwischenprodukten
Die durchgeführten Inprozesskontrollen kritischer Herstellungsschritte sind zu dokumentieren. Zwischenprodukte sind einschließlich der durchgeführten Qualitätskontrollen anzugeben.

Sofern Lager- und Standzeiten für Zwischenprodukte vorgesehen sind, und die Zwischenprodukte nicht unmittelbar vor der weiteren Verwendung geprüft werden, sind Lagerungsdauer und Lagerungsbedingungen anzugeben und entsprechend zu validieren.

Beispiel:

3.2.S.2.4 	Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und Zwischenprodukte    

3.2.S.2.4.1	Blutentnahme

Beschreibung:

Kontrollmechanismen/Qualitätssicherung, z.B. 
•	Einweisung/Schulung vor Beginn der Sammlung
•	1 x jährlich Audit des Krankenhauses mit Vorort-Kontrolle der Abläufe
•	Prüfung von ordnungsgemäßer Deklaration und Intaktheit der Röhrchen vor Abgabe in den Prüflabors 

3.2.S.2.4.2	Gewebespezifisiche Vorbereitung

Beschreibung: 

Kontrollmechanismen/Qualitätssicherung, z.B.
•	Einweisung/Schulung vor Beginn der Sammlung
•	1 x jährlich Audit des Krankenhauses mit Vorort-Kontrolle der Abläufe
•	In-prozess-Kontrolle bei der Herstellung (SOP-XYZ)

3.2.S.2.4.3	Transport und Zwischenlagerung

Beschreibung: 

Kontrollmechanismen/Qualitätssicherung, z.B.
•	Einweisung/Schulung vor Beginn der Sammlung
•	1 x jährlich Audit des Krankenhauses mit Vorort-Kontrolle der Tiefkühlschränke
•	Temperaturüberwachung des Transportes (z.B. Logger), siehe auch SOP-XY 
•	Temperaturüberwachung der Quarantäne-Lagerschränke (kontinuierlich mittels Ü-Anlage der Gewebebank) 

3.2.S.2.5 	Prozessvalidierung und/oder –bewertung
Es sind die Informationen zur Prozessvalidierung aufzuführen.

3.2.S.2.6 	Entwicklung des Herstellungsprozesses
Es sind die Informationen zur Entwicklung des Herstellungsprozesses aufzuführen.

3.2.S.3 		Charakterisierung

3.2.S.3.1 	Erläuterung der Struktur und andere Merkmale
Alle verfügbaren Informationen zum Nachweis der Struktur und der biologischen Aktivität sind zusammenzufassen. Die zur Charakterisierung angewendeten Methoden sind zu benennen.

 3.2.S.3.2 	Verunreinigungen
Verunreinigungen sind quantitativ zu bestimmen. Dabei sollen Verunreinigungen berücksichtigt werden, die aus dem Prozess stammen, z.B. aus der Zellkultur (wie Medienbestandteile, Antibiotika), aus dem Reinigungsprozess (wie Rückständen der Virusinaktivierung) und solche, die vom Wirkstoff abstammen, etwa Abbauprodukte, Fragmente oder Aggregate). Werden für einzelne Verunreinigungen ausschließlich qualitative Daten vorgelegt, so ist dies zu begründen. Eine Bewertung des Abreicherungspotentials des Reinigungsprozesses für die jeweiligen Verunreinigungen ist vorzunehmen. 

Bei Zellpräparationen bzw. Gewebepräparationen sind die als Verunreinigung vorhandenen Zellen bzw. Geweberückstände zu charakterisieren und zu quantifizieren. 

3.2.S.4 		Kontrolle des Wirkstoffs

3.2.S.4.1 	Spezifikationen
Die Spezifikationen für die beantragte Gewebezubereitung sind unter Angabe der Prüfmethode und der jeweiligen Akzeptanzkriterien vorzulegen. Für die Verunreinigungen sind obere Grenzwerte anzugeben. Bei der Etablierung der Grenzwerte ist die Anwendungssicherheit zu berücksichtigen.
Bei Wirkstoffen, die zu aseptisch hergestellten Präparaten weiterverarbeitet werden, ist ein Akzeptanzkriterium für die mikrobiologische Qualität festzulegen.

Beispiel:	
3.2.S.4 	Kontrolle des Wirkstoffs	
3.2.S.4.1 	Spezifikationen	
Prüfprotokoll (Ausgangsmaterial)	
Prüfparameter	Prüfvorschrift	Forderung z.B.	
Anamnese
	Prüfanweisung
Ausgangsmaterial	Keine 
Kontraindikation	
Alter
	Prüfanweisung
Ausgangsmaterial	< 76 Jahre	
Anti-HIV
	Prüfanweisung
Ausgangsmaterial	Negativ
	
Anti-HCV
	Prüfanweisung
Ausgangsmaterial	Negativ
	
Anti-HBcore
	Prüfanweisung
Ausgangsmaterial	Negativ*
	
HBsAg
	Prüfanweisung
Ausgangsmaterial	Negativ
	
TPHA
	Prüfanweisung
Ausgangsmaterial	Negativ
	
HIV-, HBV-, HCV-Genom**	Prüfanweisung
Ausgangsmaterial	Negativ
	
** ist anti-HBc reaktiv, jedoch HBV-Genom negativ, anti-HBc-IgM negativ und anti-HBs >100 IE/l kann das Gewebe verwendet werden; 	

3.2.S.4.2 	Analytische Verfahren
Die für die Prüfung des Wirkstoffs bzw. der Gewebezubereitung verwendeten analytischen Methoden sind anzugeben und kurz zu beschreiben.

3.2.S.4.3 	Validierung der analytischen Verfahren 
Die Eignung der analytischen Verfahren ist kurz zu beschreiben. Die zum Beleg der Eignung des jeweiligen Prüfverfahrens vorgesehenen Akzeptanzgrenzen (z.B. für die Validierung des Parameters Bestimmungsgrenze von Verunreinigungen) und Validierungsparameter (z.B. Spezifität, Linearität, Arbeitsbereich, Genauigkeit, Präzision, Nachweis- und Bestimmungsgrenzen) sind in tabellarischer Form anzugeben. Die in den ICH-Leitlinien beschriebene Methodik ist hierbei zu berücksichtigen.

3.2.S.4.4 	Chargenanalyse 
Es sind Informationen über Wirkstoffchargen, ihre Verwendung, Spezifikationen, Angaben zum Herstellungsprozess, Chargenbezeichnung, Chargengröße, Herstellungsstätte, Herstellungsdatum, Prüfmethoden, Akzeptanzkriterien der letzten zwei Jahre vorzulegen. 

3.2.S.4.5 	Begründung der Spezifikation   
Die gewählten Spezifikationen sind kurz zu begründen.

3.2.S.5 	Referenzstandards oder -materialien 
Wurde eine Wirkstoffcharge als primärer Referenzstandard etabliert, so sind die Charakterisierungsmerkmale dieser Wirkstoffcharge anzugeben. Sofern zutreffend, sind ferner Angaben zur Etablierung von Arbeitsstandards für die Gehaltsbestimmung und die Reinheitsprüfungen beizufügen. 

3.2.S.6 	Behältnis und Verschlusssystem 
Das für den Wirkstoff bzw. die Gewebezubereitung verwendete Primärpackmittel ist aufzuführen.

Beispiel:

3.2.S.6 	Behältnis und Verschlusssystem 
	Inhaltsverzeichnis

3.2.S.6.1	Beschreibung
		Primärverpackung 
		Transportbehälter 

3.2.S.6.2	(Grafische) Darstellung der Verpackung

3.2.S.6.3	Spezifikationen
3.2.S.6.3.1	Mikrobielle Kontamination 
3.2.S.6.3.1.1		Gesamtkeimzahl
3.2.S.6.3.1.2		Sterilisation des Transportbehälters
3.2.S.6.3.2	Materialien

3.2.S.6.4	Analysenzertifikate
3.2.S.6.4.1	Mikrobielle Kontamination 
3.2.S.6.4.1.1		Gesamtkeimzahl
3.2.S.6.4.1.2		Sterilisation des Transportbehälters
3.2.S.6.4.2	Materialien

3.2.S.6.5	Konformitätserklärung 

3.2.S.7 		Stabilität
Die für die Stabilität der Gewebezubereitung kritischen Parameter sind zu identifizieren und darzustellen. Die verfügbaren Stabilitätsdaten sind in tabellarischer Form zusammenzufassen. Die Dauer der Lagerung bis zur Weiterverarbeitung muss durch Daten bei den gewählten Lagerungsbedingungen abgedeckt sein.

3.2.S.8 		Zusätzliche Angaben

3.2.S 		Anhang

3.2.P 		Arzneimittel

3.2.P.1 		Beschreibung und Zusammensetzung des Arzneimittels
Die vollständige qualitative und quantitative Zusammensetzung des Arzneimittels ist anzugeben. Eine kurze Beschreibung der Darreichungsform, inklusive der Angabe der Funktion der einzelnen Hilfsstoffe,  ist vorzulegen.

Beispiel:

3.2.P.1 	Beschreibung und Zusammensetzung des Arzneimittels

3.2.P.1.1	Beschreibung der Darreichungsform
„Human-Femurkopf“

3.2.P.1.2	Zusammensetzung
Das Produkt, z.B. der Hüftkopf, ist eine virusinaktivierte Form des Wirkstoffs „Humane Knochenspongiosa“. 

Komponente	Querdurchmesser	Funktion	Qualitätsstandard	
Humane 
Knochenspongiosa	≤ 56 mm	Wirkstoff	Richtlinien zum Führen einer 
Knochenbank	

3.2.P.1.3	Beschreibung des Behältnis und Verschlusssystems
Primärverpackung enthält : 
Sekundärverpackung (Umverpackung) enthält: 

3.2.P.2 	Pharmazeutische Entwicklung
Die pharmazeutische Entwicklung der Formulierung sowie die Entwicklung des Herstellungsverfahrens sind in diesem Kapitel anhand der vorgegebenen Überschriften kurz darzustellen. Hierbei sind neue Darreichungsformen bzw. neue Hilfsstoffe zu begründen. Soweit zutreffend ist die Kompatibilität mit möglichen Rekonstitutions- oder Lösungsmitteln bzw. Zumischungen zu belegen.

Beispiel:	
3.2.P.2 Pharmazeutische Entwicklung	
Inhaltsverzeichnis:  
		
3.2.P.2.1	Bestandteile des Arzneimittels	
  3.2.P.2.1.1	        Wirkstoff	
  3.2.P.2.1.2	        Hilfsstoffe	
3.2.P.2.2	Arzneimittel	
  3.2.P.2.2.1	        Entwicklung der Formulierung	
  3.2.P.2.2.2	        Überschüsse	
  3.2.P.2.2.3	        Physiochemische und biologische Eigenschaften	
3.2.P.2.3	Herstellungsprozess und -entwicklung	
3.2.P.2.4	Behältnis und Verschlusssystem	
3.2.P.2.5	Mikrobiologische Attribute	
3.2.P.2.6	Kompatibilität (Verträglichkeit)	

3.2.P.2.1 	Bestandteile des Arzneimittels

3.2.P.2.1.1 	Wirkstoff
Die Zusammensetzung des Wirkstoffes ist wie bereits unter 3.2.P.1 beschrieben kurz darzustellen. Physikochemische Einflüsse in Form von Wassergehalt, Löslichkeit, Teilchengrösse etc., die das Arzneimittel beeinflussen sollen hier erläutert und gegebenenfalls diskutiert werden.

3.2.P.2.1.2 	Hilfsstoffe
Die Bezeichnung, die Konzentration und die Eigenschaften von möglichen Hilfsstoffen soll hier dargestellt und ihr Einfluss auf das Arzneimittel im Hinblick auf Funktion und Wirksamkeit gegebenenfalls diskutiert werden.

3.2.P.2.2 	Arzneimittel

Beispiel:

3.2.P.2.2 	Arzneimittel 

Mögliche Parameter des Produkts einfügen wie z.B. Informationen zur:  

- Immunogenität 

- Gewährleistung der physikochemischen und biomechanischen Stabilität nach Verarbeitung (Produktstabilität)

- „Biologische Wertigkeit“

3.2.P.2.2.1 	Entwicklung der Formulierung
Die Entwicklung des Arzneimittels ist im Hinblick auf die geplante Anwendung sowie die Art der Verabreichung kurz darzustellen und zu erläutern.

3.2.P.2.2.2 	Produktionszuschläge
Bei der Herstellung des Arzneimittels verwendete Produktionszuschläge sind kurz darzustellen und zu erläutern.

3.2.P.2.2.3 	Physiochemische und biologische Eigenschaften
Physikochemische und biologische Eigenschaften des Arzneimittels sind kurz darzustellen und zu erläutern. 

3.2.P.2.3 	Entwicklung des Herstellungsprozesses
Die Entwicklung des Herstellungsprozesses ist hier kurz darzustellen. Hervorzuheben sind insbesondere Inprozesskontrollen zur Gewährleistung der Mikrobiellen Sicherheit zum Schutz des Empfängers.

Beispiel:

3.2.P.2.3 	Entwicklung des Herstellungsprozesses

- Infektionsgefahren für den Transplantatempfänger ?
- Infektionssicherheit der Knochengewebe ?
- Validierung (physikalische oder chemische Verfahren) 

3.2.P.2.4 	Behältnis und Verschlusssystem

Beispiel:

3.2.P.2.4 	Behältnis und Verschlusssystem

- Entnahmebedingungen
- Raumbedingungen
- Verpackung (Zytotoxiziätstests etc.).
- Lagerung

3.2.P.2.5 	Mikrobiologische Eigenschaften

Beispiel:

3.2.P.2.5 	Mikrobiologische Eigenschaften

 z.B. Knochengewebe:
Prüfung der Sterilität, z.B. mikrobiologische Testung der Waschlösungen, Primärverpackung

z.B. Human-Femurkopf:
Die Sterilität des Produktes wird durch mikrobiologische Testung gemäß Ph. Eur. geprüft. Der genaue Ablauf des Prozesses ist in 3.2.P.3.3 beschrieben.

z.B. Primärverpackung:
Prüfungen auf mikrobielle Verunreinigungen (Keimzahlbestimmung; Environmental Monitoring) 

3.2.P.2.6 	Kompatibilität 

Beispiel:

3.2.P.2.6 	Kompatibilität 

Verträglichkeit z.B. von Waschlösungen, Puffern etc.

3.2.P.3 		Herstellung

3.2.P.3.1 	Hersteller
Der Name und die Anschrift der an der Herstellung und Prüfung beteiligten Betriebstätten sind anzugeben. Sollten mehrere Hersteller an der Herstellung  des Arzneimittels beteiligt sein, so sind Ihre jeweiligen Verantwortlichkeiten eindeutig darzustellen.

Beispiel:

3.2.P.3.1 	Hersteller

Adresse

3.2.P.3.1.1	Produktionsort

Adresse

3.2.P.3.1.2	Prüflabore

Adressen der beteiligten Labore

3.2.P.3.2 	Chargenformel
Die Herstellungsformel (Rezeptur) der Chargen ist vorzulegen. Sofern zutreffend ist die Spanne, innerhalb derer die Chargengröße variiert werden kann, zu benennen.

3.2.P.3.3 	Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskontrollen
Es ist ein  Fließschema vorzulegen, aus dem die einzelnen Herstellungsschritte, Inprozesskontrollen inklusive Grenzwerte und der Einsatz der jeweiligen Bestandteile ersichtlich werden. Ergänzend ist eine kurze Beschreibung des Herstellungsverfahrens beizufügen.

Beispiel:

3.2.P.3.3	Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskontrollen

3.2.P.3.3.1	Flussdiagramm des Herstellungsprozesses

Fließschema der Herstellung und Prüfung
	
Vorgang	Dokument/In-Prozess-Kontrolle	

Herstellung
	
	•		

Prüfung des Fertigproduktes

Freigabe

Ausgabe/Vertrieb
	
	•		

3.2.P.3.3.2	Beschreibung des Herstellungsprozesses in Textform 

3.2.P.3.3.2.1	Beschreibung der Geräte 
		Reinraumanforderung
		Reagenzien
		Geräte

3.2.P.3.3.2.2	Beschreibung des Herstellungsprozesses  
Nachfolgend werden die relevanten Passagen der Herstellungsanweisung (SOP) dargestellt. Diese SOP gilt als Herstellungsanweisung gemäß AMWHV.

3.2.P.3.3.2.2.1	Grundlagen des Verfahrens
		Material

3.2.P.3.3.2.2.2	Reagenzien und Geräte

3.2.P.3.3.2.2.2.1		Reagenzien

3.2.P.3.3.2.2.2.2		Geräte

3.2.P.3.3.2.2.2.3		Qualitätskontrolle

3.2.P.3.3.2.2.2.4		Vorgehensweise	 Entnahme, Transport, Zwischenlagerung
					 Vorbereitung der Herstellung
					 Präparation
					 Desinfektion

3.2.P.3.3.2.2.3  	Lagerung und Transport des Arzneimittels

3.2.P.3.4 	Kontrollen kritischer Schritte und Zwischenprodukte
Für  kritische Herstellungsschritten sind die durchgeführten Inprozesskontrollen zu dokumentieren. Zwischenprodukte sind einschließlich der durchgeführten Qualitätskontrollen anzugeben. Sofern Lager- oder Standzeiten für Zwischenprodukte vorgesehen sind, sind die Lagerungsdauer und Lagerungsbedingungen anzugeben und entsprechend zu begründen.

3.2.P.3.5 	Prozessvalidierung und/oder –bewertung
Die Daten zur Prozessvalidierung sind aufzuführen.

3.2.P.4 		Kontrolle der Hilfsstoffe 

3.2.P.4.1 	Spezifikationen  
Nur zu ergänzen, falls Hilfsstoffe verwendet werden..

3.2.P.4.2 	Analytische Verfahren
Nur zu ergänzen, falls Hilfsstoffe verwendet werden.

3.2.P.4.3 	Validierung der analytischen Verfahren
Nur zu ergänzen, falls Hilfsstoffe verwendet werden.

3.2.P.4.4 	Begründung der Spezifikationen
Nur zu ergänzen, falls Hilfsstoffe verwendet werden.

3.2.P.4.5 	Hilfsstoffe menschlicher oder tierischer Herkunft
Nur zu ergänzen, falls Hilfsstoffe verwendet werden.

3.2.P.4.6 	Neuartige Hilfsstoffe
Nur zu ergänzen, falls Hilfsstoffe verwendet werden.

3.2.P.5 	Kontrolle des Arzneimittels

3.2.P.5.1 	Spezifikation(en)
Die gewählten Spezifikationen, d.h. Freigabe- und Laufzeitspezifikation, sind unter Angabe von Prüfmethoden und entsprechender Akzeptanzkriterien anzugeben. Für die Verunreinigungen sind obere Grenzwerte anzugeben. Bei der Etablierung dieser Grenzwerte ist die Anwendungssicherheit zu berücksichtigen.

3.2.P.5.2 	Analytische Verfahren
Die analytischen Verfahren sind anzugeben (z.B. Methode für die Bestimmung der in-vitro-Wirkstofffreisetzung). Für komplexe, innovative Darreichungsformen kann ein höherer Detaillierungsgrad erforderlich sein.

3.2.P.5.3 	Validierung der analytischen Verfahren
Die Eignung der analytischen Verfahren ist zu belegen. Zusammenfassungen der Validierungsberichte sind vorzulegen.

3.2.P.5.4 	Chargenanalysen
Es sind Informationen zu den Chargen, ihre Verwendung, die Spezifikationen, den Herstellungsprozess, die Chargenbezeichnung, die Chargengröße, die Herstellungsstätte, das Herstellungsdatum, die Prüfmethoden und Akzeptanzkriterien vorzulegen.

3.2.P.5.5 	Charakterisierung der Verunreinigungen
Verunreinigungen sind zu dokumentieren, sofern sie von den Angaben unter 3.2.S.3.2 dieses Kapitels abweichen.

3.2.P.5.6 	Begründung der Spezifikationen
Die gewählten Spezifikationen sind kurz zu begründen. Änderungen der Spezifikationen gegenüber den vorhergehenden Spezifikationen sind zu begründen. 

3.2.P.6 	Referenzstandards oder –materialien
Wurde eine Wirkstoffcharge als primärer Referenzstandard etabliert, so sind die Charakterisierungsmerkmale dieser Wirkstoffcharge anzugeben. Sofern zutreffend sind ferner Angaben zu den Arbeitsstandards vorzulegen, die bei der Gehaltsbestimmung und der Reinheitsprüfung der unter 2.1.P.5.4 dieses Kapitels aufgeführten Chargen verwendet wurden. Wenn zutreffend kann auf 2.1.S.5 dieses Kapitels verwiesen werden.

3.2.P.7 	Behältnis und Verschlusssystem
Das Behältnis und Verschlusssystem für das Arzneimittel und ggf. für die Rekonstitutionslösungen sind anzugeben. Sollten Materialien verwendet werden, welche weder in der Ph. Eur., in einem Arzneibuch eines EU-Mitgliedstaates, der USP, noch der JP beschrieben sind, so sind eine Beschreibung und Spezifikationen vorzulegen.

3.2.P.8 	Haltbarkeit
Die für die Stabilität der Gewebezubereitung kritischen Parameter sind zu identifizieren und darzustellen. Die verfügbaren Stabilitätsdaten sind in tabellarischer Form zusammenzufassen. Die Dauer der Lagerung bis zur Weiterverarbeitung muss durch Daten bei den gewählten Lagerungsbedingungen abgedeckt sein.

Beispiel:	
3.2.P.8 	Haltbarkeit	
Inhaltsverzeichnis: 	
3.2.P.8.1	Long term stability studies	
3.2.P.8.1.1	Biomechanische Untersuchung zur Langzeitkonservierung 	
3.2.P.8.1.1.1	Stability study design	
3.2.P.8.1.1.2	Zusammenfassung der biomechanischen Untersuchung zur Langzeitkonservierung sowie Schlussfolgerungen	
3.2.P.8.1.1.2.1	Batches under investigation	
3.2.P.8.1.1.2.2	Study design	
3.2.P.8.1.1.2.3	Summary und Results	
3.2.P.8.1.1.3	Summary of the stability results and conclusions	

3.2.P.9 		Zusätzliche Angaben

3.2.P		Anhang

3.2.A		Anlagen

3.2.A.1		Räumlichkeiten und Ausstattung

3.2.A.2		Unbedenklichkeitsbewertung hinsichtlich infektiöser Fremd-Agenzien

Kontrolle von Bakterien, Mycoplasmen und Pilzen  
Die Vermeidung und Kontrolle möglicher Verunreinigungen mit  Bakterien, Mycoplasmen und Pilzen ist bei Verwendung biologischer Substanzen zu belegen. Die relevanten Informationen können im Hauptteil u.a. unter Herstellungsprozess platziert werden.

TSE-Sicherheit
Alle in die Produktion eingehenden Roh- und Ausgangsstoffe aus Tierarten mit TSE-Risiko oder entsprechende Substanzen, die bei der Produktion in Kontakt mit dem Arzneimittel kommen (einschließlich der Hilfsstoffe und Produktionshilfsstoffe) sollen identifiziert und beschrieben werden. Für diese Substanzen ist die Übereinstimmung mit der TSE-Leitlinie (EMEA 410/01/ rev. 2; Amtsblatt der Europäischen Union C24, S. 6-19 vom 28.1.2004 bzw. in der gültigen Fassung) zu belegen, dies kann durch ein entsprechendes TSE-Zertifikat des European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM) unterstützt werden.

Virussicherheit

Substanzen biologischen Ursprungs
Alle in die Produktion eingehenden biologischen Roh- und Ausgangsstoffe oder Substanzen biologischen Ursprungs, die bei der Produktion in Kontakt mit dem Arzneimittel kommen (einschließlich Hilfsstoffe und Produktionshilfsstoffe), sollen identifiziert und beschrieben werden. Weiterhin sind diese Substanzen im Hinblick auf eine möglich Inaktivierung oder Entfernung von Viren während der Herstellung zu bewerten und das mögliche Risiko des Eintrags von Viren durch diese Substanzen ist zu diskutieren. 

Testung der Spender und von Substanzen biologischen Ursprungs
Bei Verwendung von humanem Blut oder anderen humanen Geweben, ist die sorgfältige Auswahl und Testung der Spender zu beschreiben (siehe Abschnitte 3.2.S.2.3.1.1; 3.2.S.3.1.2 und 3.2.S.4.1). Bei Verwendung von weiteren Materialien aus tierischem Blut oder anderen tierischen Geweben ist die Epidemiologie der geographischen Region, die Tierhaltung, die veterinärmedizinische Überwachung und die spezifische Testung der Tiere bzw. der Materialien tierischen Ursprungs zu beschreiben. Hierbei sind Kontaminationen durch das Ausgangsgewebe, sowie Kontaminationen durch biologische Hilfsstoffe bei der Gewebekultur bzw. bei der Aufbewahrung von Geweben zu beachten (z.B. Sera oder andere Mediumzusätze). 

Testung der Gewebe
Soweit sinnvoll, können in Abhängigkeit von der Testung der Roh- und Ausgangsstoffe, der vorangegangenen Untersuchung der Spender und der möglichen Kontaminationen während einer Gewebekulturphase weitere Tests am Material erforderlich sein.

Testung der Gewebezubereitung 
Eine Testung der Gewebezubereitung auf Viren ist nicht erforderlich, wenn virale Kontaminationen durch die oben beschriebene Charakterisierung bzw. Prüfung der Roh- und Ausgangsstoffe oder durch entsprechende Verfahren zur Virusinaktivierung / -Entfernung ausgeschlossen werden können.

Verfahren zur Inaktivierung oder Entfernung von Viren
Effektive Verfahren zur Reduktion (Inaktivierung oder Entfernung) von Viren stellen einen wesentlichen Aspekt der Sicherheit von Gewebezubereitungen gegenüber bekannten und unbekannten Viren dar und sollten daher, wenn immer möglich, angewandt werden. Falls die Anwendung solcher Verfahren nicht möglich ist, sollten die Gründe hierfür dargelegt werden. 
Die Kapazität der Produktionsschritte zur Reduktion von Viren sollte durch Modellversuche (Validierungsstudien) quantitativ bestimmt werden. Die Kriterien für solche Studien sind in der  Europäischen Leitlinie CPMP/BWP/268/95 ausführlich dargelegt und sollten befolgt werden. Zur Bewertung der Virusreduktionsverfahren sind vollständige Studienberichte (einschließlich Rohdaten) gemäß Leitfaden CPMP/BWP/268/95 vorzulegen.

3.2.A.3 		Hilfsstoffe

Modul 3.3

Literatur und Referenzen

Gesetze, Verordnungen, Richtlinien, Leitlinien und Empfehlungen, die bei der Genehmigung des Arzneimittels besonders zu beachten sind

A. Gesetze und Verordnungen
(Es ist ggf. die jeweils gültige Fassung zu beachten)

Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz – AMG)

Gesetz über die Spende, Entnahme und Übertragung von Organen und Geweben (Transplantationsgesetz – TPG)

Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV)

Gesetz zur Regelung des Transfusionswesens (Transfusionsgesetz – TFG)

Verordnung über das Meldewesen nach §§ 21 und 22 des Transfusionsgesetzes (Transfusionsgesetz-Meldeverordnung – TFGMV)

Gesetz zur Verhütung und Bekämpfung von Infektionskrankheiten beim Menschen (Infektionsschutzgesetz – IfSG)

Bundesdatenschutzgesetz (BDSG)

Gesetz über Medizinprodukte (Medizinproduktegesetz – MPG) Medizinproduktebetreiberverordnung (MPBetreibV)

Gesetz über die Haftung für fehlerhafte Produkte (Produkthaftungsgesetz – ProdHaftG)

Leitfaden der Guten Fachlichen Praxis (GFP) 

Verordnung über den Schutz vor Schäden durch ionisierende Strahlen (Strahlenschutzverordnung – StrlSchV)

Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Spende, Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen

Richtlinie 2006/17/EG der Kommission vom 8.Februar 2006 zur Durchführung der Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parlaments und des Rates hinsichtlich technischer Vorschriften für die Spende, Beschaffung und Testung von menschlichen Geweben und Zellen

RICHTLINIE 2006/86/EG der Kommission vom 24. Oktober 2006 zur Umsetzung der Richtlinie 2004/23/EG des Europäischen Parlaments und des Rates hinsichtlich der Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit, der Meldung schwerwiegender Zwischenfälle und unerwünschter Reaktionen sowie bestimmter technischer Anforderungen an die Kodierung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen

EMEA 410/01/ rev. 2; Note for Guidance on the Risk of transmitting animal spongiform encephalopathy via human and veterinary medicinal products.  Amtsblatt der Europäischen Union C24, S. 6-19 vom 28.1.2004

B. Richtlinien, Leitlinien und Empfehlungen der Bundesärztekammer und der EMEA
(es ist ggf. die jeweils gültige Fassung zu beachten, siehe hierzu auch: www.bundesärztekammer.de, unter: Richtlinien, Leitlinien und Empfehlungen)

Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie)

Richtlinien für die allogene Knochenmarktransplantation mit nichtverwandten Spendern

Richtlinien der Bundesärztekammer zur Transplantation peripherer Blutstammzellen

Richtlinien der Bundesärztekammer zur Transplantation von Stammzellen aus Nabelschnurblut (CB = Cord Blood)

Richtlinien zum Führen einer Hornhautbank

Richtlinien zum Führen einer Knochenbank

Richtlinien zur Verwendung fetaler Zellen und fetaler Gewebe

Richtlinien zur Organtransplantation

Richtlinie zur Qualitätssicherung in der Transplantationsmedizin

Richtlinien zur Qualitätssicherung quantitativer laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen

Richtlinien zur Qualitätssicherung in der Immunhämatologie Empfehlungen zur ärztlichen Fortbildung (Muster-)Berufsordnung für die deutschen Ärztinnen und Ärzte

CPMP/BWP/268/95: Note for Guidance on vivus validation studies: The design, contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal of viruses.