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Bekanntmachung über die Ergebnisse des Stufenplanverfahrens zur Verminderung des Risikos von Hepatitis B -, Hepatitis C- und HIV-Infektionen bei Empfängern von Erythrozytenkonzentraten (BAnz. Nr. 63 vom 04.04.97, S. 4477) vom 25.Februar 1998

Sie finden diese Bekanntmachung im Original im Bundesanzeiger Nr. 53 vom 18. März 1998, S. 3835

I. Zulassungspflichtige Erythrozytenkonzentrate

II. Zulassungspflichtige Thrombozytenkonzentrate

III. Sonstiges

I.

Abwehr von Arzneimittelrisiken Verminderung des Risikos von Hepatitis C Virus - Kontaminationen in Erythrozytenkonzentraten

Nach schriftlicher Anhörung im Stufenplanverfahren Stufe II vom 18.03.1997, veröffentlicht im Bundesanzeiger am 4.4.1997, und der Sondersitzung im Paul-Ehrlich-Institut am 25.09.1997 ergeht an die pharmazeutischen Unternehmer, die zulassungspflichtige Erythrozytenkonzentrate in den Verkehr bringen, folgender Bescheid:

  1. Mit Wirkung vom 01.04.1999 dürfen nur noch Erythrozytenkonzentrate in den Verkehr gebracht werden, die ausschließlich unter Verwendung von Blutspenden hergestellt wurden, bei denen eine Testung mit einer geeigneten Nukleinsäure-Amplifikationstechnik (NAT), z.B. einer Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR), ein negatives Ergebnis für den Nachweis von Hepatitis C Virus (HCV)-Genomen erbracht hat. Die verwendete Methode muß so ausgelegt sein, daß zumindest eine HCV-RNA-Konzentration von 5000 IU / ml, bezogen auf die Einzelblutspende, verläßlich erkannt wird (Referenzpräparat: WHO-Standard HCV-RNA; 105 IU / ml).
  2. Die Methode muß grundsätzlich nach den CPMP-Leitfäden "Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Methodology" (CPMP/ICH/281/95) und "Note for Guidance on Validation of Analytical Methods: Definitions and Terminology" (CPMP/ICH/ 381/95) validiert worden sein. Abweichungen sind zu begründen.Die Unterlagen über die Validierung der NAT sowie über die zur Qualitätssicherung vorgesehenen Maßnahmen sind dem Paul-Ehrlich-Institut spätestens bis zum 01.01.99 vorzulegen.
  3. Die Kosten werden gesondert festgesetzt.

Begründung:

Die Auflagen werden nach § 28 Abs. 3c AMG angeordnet. Sie sind geboten, um das Risiko der Übertragung von Hepatitis C-Viren (HCV) durch Erythrozytenkonzentrate weiter zu vermindern.

  1. Das Risiko der Übertragung von Hepatitis C-Viren (HCV) durch Erythrozytenkonzentrate wird in einer Reihe von Studien erkennbar.

    Die Aussonderung der Spenden von Personen, bei denen Antikörper gegen HCV nachgewiesen wurden, ist der derzeit wichtigste Schritt zur Verhinderung einer Übertragung von HCV durch Erythrozytenkonzentrate. Nach wie vor geht jedoch ein Infektionsrisiko von solchen Spendern aus, die nach einer stattgefundenen Infektion noch keine im anti-HCV-Test nachweisbare Antikörperantwort entwickelt haben, sich also noch im sogenannten diagnostischen Fenster befinden. Innerhalb dieses Fensters beträgt die mit Hilfe von Nukleinsäureamplifikationstechniken nachweisbare virämische Phase bei HCV im Mittel 59 Tage (Schreiber et al., N.Engl.J.Med. 1996, 334: 1685-1690) und ist damit deutlich länger als bei anderen in der Transfusionsmedizin bedeutsamen Infektionen (Humanes Immundefizienzvirus (HIV): 12 Tage, Hepatitis B Virus (HBV): 25 Tage).

    Die Zahl von HCV-Übertragungen durch Erythrozytenkonzentrate kann auf der Basis epidemiologischer Daten unter Berücksichtigung der mittleren Dauer der virämischen Fensterphase geschätzt werden. Die in der Literatur genannten Inzidenzen von infektiösen Blutspenden in diesem diagnostischen Fenster schwanken dabei erheblich (Schreiber et al., N.Engl.J.Med. 1996, 334: 1685-1690. Dow et al., Vox Sang 1994, 67: 236-237, Sankary et al., Transfusion 1994, 34: 656-660, Frieling et al., Vox Sang 1995, 68: 55-56; Riggert et al., Ann Hematol 1996, 72: 35-39). Nach einer aktuellen Studie des Berufsverbandes der deutschen Transfusionsmediziner (vorgetragen auf der Sondersitzung am 25.09.1997) wird in Deutschland das Restrisiko einer transfusionsassoziierten HCV-Infektion je Blutspende auf 1 : 120.000 geschätzt. Dies würde bedeuten, daß in der Bundesrepublik Deutschland bei einer Spendenanzahl von ca. 4 Mill. pro Jahr ca. 33 seronegative Spenden HCV enthalten könnten.

    Im Paul-Ehrlich-Institut mit Hilfe von NAT durchgeführte, umfangreiche Untersuchungen haben ergeben, daß bis zu 18 % der aus Europa stammenden, zur Fraktionierung vorgesehenen Plasmapools auch nach Einführung der serologischen Testung der Einzelspenden HCV-Genome enthalten, deren Gegenwart nur durch die Verwendung von Spenden aus der Fensterphase erklärt werden kann. Es ist davon auszugehen, daß die entsprechenden zellulären Präparate zur Transfusion freigegeben worden sind und möglicherweise zu Infektionen bei den Empfängern geführt haben. Mit der Annahme, daß eine einzige Spende aus dem diagnostischen Fenster zu einem positiven NAT-Ergebnis beim Pool führen kann, wird durch diese Untersuchung eine Größenordnung NAT-positiver, Antikörpernegativer Spenden von 1 : 50.000 - 1 : 100.000 bestätigt.

    Für den Zeitraum von Januar 1990 bis November 1997 wurden dem Paul-Ehrlich-Institut im Rahmen der Spontanerfassung insgesamt 38 HCV-Infektionen bei Empfängern von Blutpräparaten mit positivem Ausgang des Lookback Verfahrens berichtet. Hinsichtlich der tatsächlichen Anzahl von HCV-Übertragungen ist jedoch, bedingt durch Ausheilung, die lange klinische Inkubationszeit und die damit verbundene schwierige Erkennung eines Zusammenhanges und durch die bekanntermaßen niedrige Melderate, mit einer hohen Dunkelziffer zu rechnen.

  2. Bei einer Hepatitis C handelt es sich um eine schwerwiegende Erkrankung. Die Hepatitis C-Infektion geht in ca. 70 % der Fälle in eine chronische Erkrankung über (H.J. Alter, Blood 1995, 65:1681-95). Die chronische Hepatitis C heilt nur selten spontan aus und verläuft meist langsam progredient. Nach 10 bis 20 Jahren entwickeln ca. 30 % der Infizierten eine Leberzirrhose und etwa 5 % ein hepatozelluläres Karzinom. Als Therapie kommt die langfristige Gabe von Interferon in Betracht, die aufwendig und mit nicht unbedeutenden Nebenwirkungen behaftet ist. Die Erfolgsrate ist vom Genotyp des jeweiligen Hepatitis C-Virus abhängig, sie wird mit ca. 20 - 50 % angegeben. Im Endstadium schwerer Lebererkrankungen ist eine Lebertransplantation zu erwägen. Die Schwere der Erkrankung macht daher die Einführung von Maßnahmen zur Verminderung des Risikos einer Hepatitis C-Übertragung durch zelluläre Blutprodukte erforderlich.
  3. Die unter 1 angeführte Auflage ist geeignet, das Risiko einer HCV-Übertragung zu minimieren.

    Es ist unbestritten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis, daß es mit Hilfe von Nukleinsäureamplifikationstechniken (NAT) grundsätzlich möglich ist, HCV-Infektionen deutlich früher als mit serologischen Verfahren zu erkennen und so HCV-Übertragungen zu verhindern.

    Im Paul-Ehrlich-Institut durchgeführte Untersuchungen an Proben der Präserokonversionsphase (sogenannte Serokonversionspanels) haben gezeigt, daß HCV-Genome bis zu 50 Tage vor dem ersten erfolgreichen Antikörpernachweis mit Hilfe der NAT gefunden werden können. Die quantitative Auswertung belegt, daß die HCV-Genom-Konzentration innerhalb weniger Tage sehr rasch ansteigt und dann Werte von 100.000 Genomäquivalenten pro Milliliter Plasma regelmäßig überschritten werden.

    Die in der Sondersitzung am 25.09.1997 dargestellten Ergebnisse zeigten, daß Blutspendedienste, die eine NAT-HCV-Testung bereits durchführen (drei DRK-Blutspendedienste und 4 Universitäten) in den Jahren 1996 und 1997 insgesamt elf Spender ausfindig machten, die bereits HCV-Virusträger waren, aber noch keine Antikörper gebildet hatten. Unter Berücksichtigung der Gesamtzahl untersuchter Spenden (1,4 Millionen) ergibt sich eine Prävalenz NAT-HCV positiver, seronegativer Spenden von ca. 1:120.000. Dies Ergebnis korreliert mit dem bereits unter 1. erwähnten Ergebnis der epidemiologischen Studie des Berufsverbandes der Transfusionsmediziner.

    Die Eignung der NAT wird auch dadurch belegt, daß unter den 1997 dem Paul-Ehrlich-Institut gemeldeten, durch Transfusion zellulärer Blutkomponenten verursachten HCV-Übertragungen in fünf Fällen die zugehörige seronegative Spende nachträglich mit Hilfe der NAT untersucht werden konnte und dabei HCV-Genome nachgewiesen wurden.

    Um jedoch das Ziel der Minimierung von HCV-Übertragungen durch Erythrozytenkonzentrate zu erreichen, muß das eingesetzte NAT-Verfahren eine Mindestempfindlichkeit bezogen auf die Einzelspende aufweisen. Diese Empfindlichkeitsgrenze wird auf eine HCV-RNA-Konzentration von 5000 IU / ml festgelegt. Diese Grenze ist erforderlich, um, wie die weiter oben angeführten Untersuchungen an Proben aus der Präserokonversionsphase zeigen, die weit überwiegende Mehrzahl an NAT-positiven Proben zu erkennen.

    Die Quantifizierung der HCV-Genommenge nimmt auf den WHO-Standard Bezug, der Ende Oktober 1997 vom Expert Committee on Biological Standardisation der WHO etabliert worden ist. Definitionsgemäß enthält er 105 IU / ml, wobei 1 IU zwei bis sechs Genomäquivalenten entspricht. Dieses allgemein zugängliche lyophilisierte Referenzpräparat ist für die Herstellung von Substandards geeignet.

  4. Die Maßnahme zu 1. ist auch verhältnismäßig. Durch die Festlegung der Empfindlichkeitsgrenze und das dadurch gegebene Einräumen der Möglichkeit, Proben von Einzelspenden zusammenzuführen, wird dem gegenwärtigen Stand der Entwicklung im Bereich der NAT-Verfahren Rechnung getragen.

    Erstrebenswert ist allerdings die Testung der Einzelspende. Für diesen Zweck stehen zwar prinzipiell kommerzielle Testsysteme zur Verfügung, diese sind jedoch ausschließlich für die klinische Diagnostik entwickelt und optimiert. Insbesondere auf Grund der arbeitsaufwendigen Schritte zur Isolierung der Nukleinsäuren und dem geringen Stand der Automatisierung sind sie derzeit nicht für einen täglichen Probendurchsatz geeignet, wie er im Blutspendewesen regelmäßig anfällt. In einer Übergangsphase ist es daher vertretbar, Proben von Einzelspenden für Nukleinsäureextraktion und Testung zusammenzuführen. Dann muß aber rigoros sichergestellt sein, daß auch unter diesen Bedingungen die auf die Einzelspende bezogene Empfindlichkeitsgrenze verläßlich eingehalten wird. Die derzeit erhältlichen Testsysteme sind, wenn sie nach den Vorschriften der Hersteller angewandt werden, nach Untersuchungen des Paul-Ehrlich-Instituts, wenn überhaupt, dann nur für die Testung einer aus wenigen Einzelproben bestehenden Sammelprobe geeignet.

    Unter diesen Bedingungen sind Eigenentwicklungen, seien es Modifikationen der kommerziellen Systeme oder die Entwicklung eigener Testsysteme, für die meisten der betroffenen pharmazeutischen Unternehmer derzeit noch unumgänglich. Für die erste Hälfte des Jahres 1998 sind aber sowohl automatisierte Systeme für die Extraktion von Nukleinsäuren aus Serum oder Plasma als auch eine hinsichtlich seiner Sensitivität deutlich verbesserte Version des am häufigsten verwendeten kommerziellen HCV-NAT-Tests angekündigt worden. Die prinzipielle Eignung dieser Systeme für die Untersuchung zusammengeführter Proben von Plasmaspenden konnte am Paul-Ehrlich-Institut bereits nachvollzogen werden. Es sind also für die Untersuchung von zusammengeführten Proben im Blutspendewesen mittels HCV-NAT in naher Zukunft Testsysteme zu erwarten, die einen großen Teil der bislang erforderlichen Eigenentwicklungen ersetzen können.

    Trotz dieser erschwerten Bedingungen ist bereits eine Reihe von Blutspendeeinrichtungen unterschiedlicher Größe und unterschiedlicher Organisationsformen, wie auf der Sondersitzung am 25.09.1997 vorgestellt, in der Lage, NAT-Verfahren zum Nachweis von HCV-Genomen routinemäßig durchzuführen. Die auf der Sondersitzung am 25.09.1997 vorgestellten Ergebnisse des von INSTAND e.V. organisierten Ringversuchs zeigten, daß bereits zahlreiche Laboratorien über ausreichend Erfahrung in der Durchführung von auf NAT beruhenden Nachweisverfahren verfügen. Bezüglich der HCV-Testung erzielten 94% der Teilnehmer ein qualitativ richtiges Ergebnis.

    Die Einführung neuer Prüfverfahren bei der Herstellung von Arzneimitteln setzt eine angemessene Validierung voraus. Insbesondere bei Eigenentwicklungen sind hohe Anforderungen zu stellen. Die Durchführung der Validierung muß grundsätzlich den CPMP-Leitfäden "Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Methodology" (CPMP/ICH/281/95) und "Note for Guidance on Validation of Analytical Methods: Definitions and Terminology" (CPMP/ICH/381/95) folgen, Abweichungen sind zu begründen. (Beide Leitfäden sind als Kopien vom Paul-Ehrlich-Institut erhältlich, können aber auch im Internet über die Homepage der Europäischen Arzneimittelagentur ( EMEA) abgerufen werden.) Um sicherzustellen, daß die Mindestanforderungen erfüllt werden, ist es notwendig, daß die Unterlagen zur Validierung und zu den für die Qualitätssicherung vorgesehenen Maßnahmen dem Paul-Ehrlich-Institut zur Überprüfung und Bewertung vor der endgültigen Einführung der jeweiligen Verfahren vorgelegt werden. (Die Anforderungen des Paul-Ehrlich-Institus an Validierung bzw Routinebetrieb der HCV -NAT im Blutspendewesen sind über die Homepage des PEI abrufbar.

    Soweit einzelne Blutspendezentren nicht zur Eigenentwicklung einer auf NAT beruhenden Testung in der Lage sind, besteht grundsätzlich auch die Möglichkeit, die Proben in entsprechend leistungsfähigen Einrichtungen prüfen zu lassen.

    Im Hinblick auf den zu erwartenden Nutzen werden die betroffenen pharmazeutischen Unternehmer auch nicht mit unangemessen hohen Kosten belastet. Der „Arbeitskreis Blut" hat ausführlich über die Kosten einer Einführung der NAT-Testung auf HCV-Genom gesprochen. Auf Grund der dort vorgetragenen Berechnungen sind die sich voraussichtlich ergebenden Kosten vergleichbar mit denen, die bei anderen Interventionen im Gesundheitswesen anfallen.

    Es ist auch keine Möglichkeit ersichtlich, die den pharmazeutischen Unternehmer weniger belastet als die Einführung eines HCV-NAT-Verfahrens, um den Zweck der Verminderung des Risikos von HCV-Kontaminationen in Erythrozytenkonzentraten zu erreichen. Außer bei tiefgefrorenen Produkten beträgt die Haltbarkeit von Erythrozytenkonzentraten maximal sieben Wochen. Ein mögliches Infektionsrisiko kann daher nicht wie bei gefrorenem Frischplasma durch Quarantänelagerung mit einer nach sechs Monaten erfolgten Nachtestung des Spenders verringert werden. Auch stehen derzeit keine in der Praxis bereits anwendbaren Verfahren zur Verfügung, die kontaminierende Viren in ausreichendem Maße inaktivieren, ohne dabei die Erythrozyten selbst irreversibel zu schädigen.

    Schließlich ist die angegebene Frist für die Einführung einer NAT-Testung auf HCV-Genome bis zum 01.04.1999 angemessen. Im Hinblick auf den weiter oben ausgeführten Stand der technischen Entwicklung benötigen die pharmazeutischen Unternehmer ausreichend Zeit, um ein geeignetes Verfahren auszuwählen, in den Herstellungsgang einzuführen und zu validieren. Dafür stehen zehn Monate zur Verfügung. Die dann noch bis zum 01.04.1999 verbleibenden drei Monate werden für die Beurteilung durch das Paul-Ehrlich-Institut und gegebenenfalls für die Mängelbeseitigung benötigt.

Hinweise:

Eigenblutspenden unterliegen nicht der Zulassungspflicht nach § 21 Abs. 1 AMG. Sie werden daher von diesem Bescheid nicht betroffen.

Das Paul-Ehrlich-Institut hält es für notwendig, daß in Quarantäne gelagertes Plasma von Spenden, bei denen Virusgenome nachgewiesen worden sind, von einer Anwendung am Menschen ausgeschlossen werden. Diese Forderung wird erfüllt, wenn die betroffenen Plasmen z.B. für wissenschaftliche Fragestellungen wie die Diagnostikaentwicklung verwendet oder wenn sie vernichtet werden.

Da bei einer HCV-Genom-positiven Blutspende der begründete Verdacht der Infektiosität der Blutspende besteht, ist ein vom Spender ausgehendes Look Back Verfahren gemäß dem Votum des Arbeitskreises Blut (Bundesgesundheitsblatt 12/94) angebracht.

Rechtsbehelfsbelehrung:

Gegen diesen Bescheid kann innerhalb eines Monats nach Veröffentlichung im Bundesanzeiger Widerspruch erhoben werden. Der Widerspruch ist beim Paul-Ehrlich-Institut, Bundesamt für Sera und Impfstoffe, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, schriftlich oder zur Niederschrift einzulegen.

II.

Verminderung des Risikos von Hepatitis C Virus-Kontaminationen in Thrombozytenkonzentraten Anhörung zur Auflage einer Testung von Blutspenden, die zur Herstellung von Thrombozytenkonzentraten verwendet werden, auf Hepatitis C Virus-Genome mit Hilfe von Nukleinsäure-Amplifikationstechniken

Das Paul-Ehrlich-Institut beabsichtigt die unter Ziffer I angeordneten Maßnahmen auch auf Thrombozytenkonzentrate auszudehnen. Zum Zeitpunkt der Anhörung zu obigem Bescheid im März 1997 erschien eine Durchführbarkeit der Testung von Thrombozytenkonzentraten wegen des Mißverhältnisses zwischen Dauer der Testung und der Haltbarkeit dieser Produkte nicht möglich. Die auf der Sondersitzung am 25.09.1997 vorgetragenen Erfahrungen haben jedoch gezeigt, daß die NAT-Testung innerhalb eines Tages durchgeführt werden kann, so daß auch eine Testung für Thrombozytenkonzentrate zeitgerecht erfolgen kann. Sie ist im Hinblick auf die Vermeidung des Übertragungsrisikos auch notwendig.

Es ist daher beabsichtigt anzuordnen, daß mit Wirkung zum 01.04.1999 nur noch solche Thrombozytenkonzentrate in den Verkehr gebracht werden dürfen, die ausschließlich unter Verwendung von Blutspenden hergestellt wurden, bei denen eine Testung mit einer geeigneten Nukleinsäure-Amplifikationstechnik (NAT), z.B. einer Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR), ein negatives Ergebnis für den Nachweis von Hepatitis C Virus (HCV)-Genomen erbracht hat. Im einzelnen sollen die Bedingungen den im obigem Bescheid für Erythrozytenkonzentrate dargelegten Kriterien entsprechen.

Bezüglich der Notwendigkeit der Testung wird auf die in der Begründung zu obigem Bescheid dargelegten Ausführungen Bezug genommen.

Es wird Ihnen Gelegenheit gegeben, innerhalb eines Monats nach Veröffentlichung zu der beabsichtigten Maßnahme unter Ziffer II Stellung zu nehmen.

III.

Eine Anordnung zur Einführung der Testung auf Hepatitis B-Viren und HIV mit NAT-Verfahren ist gegenwärtig nicht vorgesehen, da derzeit die technischen Voraussetzungen für die Erreichbarkeit einer erkennbaren Verringerung des Infektionsrisikos noch nicht gegeben sind.

Hinsichtlich einer mit Hilfe von Nukleinsäureamplifikationstechniken nachweisbaren virämischen Phase im diagnostischen Fenster gelten für HBV und HIV grundsätzlich die gleichen Überlegungen wie für HCV. Untersuchungen von Proben aus Serokonversionspanels haben jedoch gezeigt, daß bei HIV, insbesondere aber bei HBV die Virämie in dieser Phase deutlich geringer ist als bei HCV. Die Durchführung einer NAT-Testung ist demnach ungleich schwieriger.

Nationale sowie internationale Erfahrungen mit Ringversuchen zu NAT-Verfahren zum Nachweis von HBV und HIV sind im Vergleich zu denen mit HCV beschränkt. Zwar sind Standardpräparationen erhältlich, doch sind sie noch nicht in einem Ausmaße charakterisiert, das eine Etablierung als WHO-Standard rechtfertigt. Auch hinsichtlich kommerziell erhältlicher Testverfahren ist die Entwicklung noch nicht so weit fortgeschritten wie bei HCV-Nachweisverfahren.

Die hohe Empfindlichkeit der derzeit für das Blutspendewesen verfügbaren HIV-Screeningtests hat das Risiko der Übertragung dieser Erkrankung durch zelluläre Blutprodukte sehr stark verringert. Dieses Restrisiko liegt unter 1 : 1.000.000. Bisherige Erfahrungen zeigen daher, daß mit der HIV-NAT-Testung ansonsten nicht erkennbar infizierte Spender nicht gefunden wurden.

Die NAT-Testung auf HIV- und HBV-Genome hat insgesamt noch nicht den technischen Stand erreicht, der die Anordnung einer Einführung im Blutspendewesen rechtfertigen würde.

Priv. Doz. Dr. med. J. Löwer

Ständiger Vertreter des Präsidenten

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