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Bekanntmachung über die Zulassung und Registrierung von Erythrozytenkonzentraten, Thrombozytenkonzentraten und Gefrorenem Frischplasma Abwehr von Arzneimittelrisiken - Stufe 1 - (vom 18. Januar 1999)

Sie finden diese Bekanntmachung im Original im Bundesanzeiger Nr. 26 vom 09. Februar 1999, Seite 1657

Das Paul-Ehrlich-Institut hält es für erforderlich, im Rahmen des Stufenplanverfahrens Stufe I mit den pharmazeutischen Unternehmern, die die oben genannten Blutkomponenten in Verkehr bringen, in einen Informationsaustausch zu treten, um zu überprüfen, ob und gegebenenfalls in welchem Umfang es möglich und erforderlich ist, die Sicherheit dieser Produkte insbesondere bei bestimmten Patientengruppen durch Leukozytendepletion zu erhöhen.

In mehreren europäischen Ländern und auch in den USA wurde bereits eine generelle Leukozytendepletion eingeführt bzw. empfohlen.

Auch im Arbeitskreis Blut beim Robert Koch-Institut ist die mögliche Sicherheitserhöhung diskutiert worden. In seiner Stellungnahme vom 16.9.98 hat der Arbeitskreis Blut unter anderem festgestellt, daß technisch effektive und schonende Verfahren zur Leukozytendepletion zur Verfügung stehen. Sie erbringen eine gleichmäßigere Arzneimittelqualität als die verschiedenen konventionellen Verfahren zur Herstellung der buffy-coat freien Erythrozyten-bzw. Thrombozytenkonzentrate. Die Qualität der Zellpräparate sowie die Lagerbeständigkeit bleiben erhalten. Vorübergehend unterschiedliche Einflüsse auf die Zellqualität wie eine initial erhöhte Hämolyserate bzw. geringgradig verstärkte Komplementaktivierungen bei der Filtration werden im Verlauf der Lagerung der Präparate wieder ausgeglichen. Die Methode der Filtration zellulärer Blutprodukte führt zu einer effektiven Abreicherung von Leukozyten.

Patienten, die Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrate sowie Gefrorenes Frischplasma (GFP) erhalten, wird gleichzeitig eine große Anzahl allogener Leukozyten transfundiert, die keinen Beitrag zur Wirksamkeit leisten. Demgegenüber ist aber bekannt, daß die Anwesenheit von Leukozyten in Blutkomponenten zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen kann.

Febrile nicht-hämolytische Transfusionsreaktionen (FNHTR) treten mit einer Inzidenz von bis zu 6,7 % nach Erythrozytenkonzentraten und 37,5 % nach Thrombozytenkonzentraten auf (Heddle NM et al: A prospective study to identify the risk factors associated with acute reactions to platelet and red celll transfusions, Transfusion 33, 794 ff; 1993). Die meisten FNHTR nach Erythrozytenkonzentraten werden auf die Anwesenheit von Alloantikörpern im Plasma des Empfängers zurückgeführt, die gegen HLA - oder andere Alloantigene auf den Leukozyten und/oder Thrombozyten des Spenders reagieren und zu einer Freisetzung von Zytokinen führen. In mehreren Untersuchungen (Übersicht bei Bordin JO et al: Biologic effects of leucocytes present in transfused cellular blood products, Blood;84,1703-1721 ; 994) konnte gezeigt werden, daß die Leukozytendepletion von Erythrozytenkonzentraten zu einer signifikanten Reduktion der FNHTR führt. Insbesondere betroffen von schweren FNHTR sind Patienten, die häufig transfundiert werden wie z.B. Patienten mit aplastischer Anämie, Myelodysplasie, Sichelzellanämie und Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz.

Febrile Reaktionen nach Thrombozytenkonzentraten werden außerdem auf die Anwesenheit von pyrogenen Zytokinen zurückgeführt, die von Leukozyten während der Lagerung freigesetzt werden. Diese Reaktionen sind somit auch nicht durch Bedside- Filtration verhinderbar. Die Reduktion der Leukozyten vor Lagerung durch Filtration der Konserven unterbindet die Zytokinakkumulation im Plasma und senkt somit die Häufigkeit febriler Reaktionen (Übersicht in: Guidelines on the clinical use of leucocyte-depleted blood components, British Committee for Standards in Haemotology, Transfusion Medicine, 8, 59 71;1998).

Mehrfach transfundierte Patienten werden häufig gegen Thrombozytenkonzentrate refraktär. In vielen Fällen, bei denen nach Thrombozytensubstitution wiederholt der Anstieg der Thrombozytenzahl ausbleibt, ist die mangelhafte Response durch eine Alloimmunisierung gegen HLA und/oder Plättchenspezifische Antigene verursacht. In einer prospektiven Studie bei 50 mehrfach transfundierten Patienten fanden Godeau et al (Godeau B et al: Platelet alloimmunisation after multiple transfusions. A prospective trial of 50 patients. Br J Haematol 81, 395 ff; 1992) bei 13 (26 %) Patienten HLA- Alloantikörper. Der exakte Mechanismus ist unbekannt, es wird jedoch diskutiert, daß HLA- Alloimmunisierungen nur durch intakte Zellen, die sowohl HLA Klasse I- als auch HLA Klasse II-Antigene exprimieren, initiiert werden können. Solche Zellen sind z.B. Lymphozyten und Antigen-präsentierende Zellen, während Plättchen lediglich HLA Klasse I- Antigene auf ihrer Oberfläche aufweisen. In zahlreichen Studien konnte gezeigt werden, daß Patienten, die leukozytendepletierte Blutkomponenten erhalten hatten, im Vergleich zu Empfängern von nicht-leukozytendepletierten Blutkomponenten ein geringeres Risiko hinsichtlich HLA- Alloimmunisierung und Plättchenrefraktärzuständen aufwiesen. Bordin et al (Bordin JO et al: Biologic effects of leucocytes present in transfused cellular blood products, Blood;84,1703-1721 ; 1994 ) poolten die Daten von 10 Studien, in denen leukozytendepletierte und nicht-leukozytendepletierte Produkte verglichen wurden. Bei 99/205 Empfängern (48,3 %) von nicht-leukozytendepletierten Blutkomponenten und 40/273 (14,7 %) Empfängern von leukozytendepletierten Blutkomponenten konnte eine Alloimmunisierung gegen Thrombozyten festgestellt werden. Die groß angelegte multizentrische TRAP-Studie verglich die Inzidenz von Thrombozytenrefraktärzuständen durch HLA- Alloimmunisierung bei Patienten mit akuter myeloblastischer Leukämie. Die Kontrollgruppe erhielt gepoolte Plättchenkonzentrate und die drei Therapiegruppen bestrahlte gepoolte Thrombozytenkonzentrate, leukozytendepletierte, gepoolte Thrombozytenkonzentrate und leukozytendepletierte Apheresekonzentrate. In den drei Therapiegruppen war im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikante Reduktion der HLA- Alloimmunisierung und Thrombozytenrefraktärzustände zu verzeichnen. Filtration und Bestrahlung waren gleichermaßen effektiv zur Vorbeugung des durch HLA- Alloantikörper bedingten Refraktärzustandes gegen Thrombozyten (The Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets Study Group: Leucocyte reduction and ultraviolet B irradiation of platelets to prevent alloimmunization and refractoriness to platelet transfusions. N Engl J Med;337 (1861-1869); 1997). Das Risiko der Alloimmunisierung korreliert mit früheren Transfusionen und Schwangerschaften. In der TRAP- Studie profitierten jedoch auch diese Patientengruppen von der Filtration bzw. Bestrahlung der Präparate.

Die HLA- Sensibilisierung gegen Transplantatantigene durch Bluttransfusionen stellt ein besonderes Problem bei potentiellen Transplantatempfängern dar. Bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie erhöhen vorhergehende Bluttransfusionen das Risiko einer Transplantatabstoßung. Tierexperimentelle Studien konnten zeigen, daß die Gabe von leukozytendepletierten Transfusionen die Inzidenz der Transplantatabstoßung reduziert, so daß davon auszugehen ist, daß die Gabe von leukozytendepletierten Produkten das Risiko vermindert.

Granulozytenspezifische und HLA- Alloantikörper führen über Antikörperbindung zur Aggregation von Granulozyten mit Freisetzung von Proteasen und Zytokinen, in deren Folge sich eine Transfusions-assoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI) entwickeln kann. Ursächlich sind meist Alloantikörper beim Spender, seltener Empfänger-Alloantikörper, die mit transfundierten Spendergranulozyten reagieren. Im Falle präformierter Alloantikörper beim Empfänger kann somit die sehr seltene unerwünschte Reaktion durch Anwendung leukozytendepletierter Blutkomponenten vermieden werden.

Seit mehr als einem Jahrzehnt werden immunmodulierende Effekte von allogenen Transfusionen kontrovers diskutiert. Jensen und Mitarbeiter konnten in einer randomisierten prospektiven Studie an 589 Patienten nachweisen, daß durch den Einsatz leukozytendepletierter Präparate die postoperative Infektionsrate hochsignifikant gesenkt wurde. Wundinfektionen traten in der Kontrollgruppe, in der buffy-coat freie SAGM-Erythrozytenkonzentrate transfundiert wurden, in 12 % der Fälle auf, während die Gruppe, die gefilterte Erythrozytenkonzentrate erhielt, keine Wundinfektionen zeigte. Auch traten intraabdominale Abszesse in der Filtergruppe nicht auf, während sie in der Kontrollgruppe zu 5% beobachtet wurden. In Bezug auf Pneumonien war das Verhältnis Kontrollgruppe zu Filtergruppe sogar 23 zu 3 % (Jensen LS et al: Randomised comparison of leucocyte-depleted versus buffy-coat-poor blood transfusion and complications after colorectal surgery. Lancet; 348/9031 (841-845);1996.). Auf dem 24. Kongreß der ISBT in Japan März/April 1996 stellte Van de Watering vor, daß die Leukozytendepletion bei herzchirurgischen Patienten zu einer signifikanten Reduktion der postoperativen Sterblichkeit führte. Die nicht-kardialen Todesursachen waren in der Kontrollgruppe (Gabe von buffy coat-freiem Erythrozytenkonzentrat) verglichen mit der von Patienten, die leukozytendepletierte Erythrozytenkonzentrate erhielten (Filtration innerhalb von 24 Stunden und Filtration nach 6-20 Tagen Lagerung) signifikant (p=0,015) höher. Während die kardial bedingten Todesfälle in allen Gruppen etwa gleich waren, starben von insgesamt 866 transfundierten Patienten 10 Patienten in der Kontrollgruppe gegenüber jeweils einem Patienten mit leukozytendepletierten Erythrozytenkonzentraten an nicht kardial bedingten Ursachen (hauptsächlich: Multiorganversagen). Nicht tödlich verlaufende bakterielle Infektionen traten bei Patienten, die jeweils mehr als drei Transfusionen erhielten, mit einer Signifikanz von p=0,04 in der Kontrollgruppe häufiger auf als bei den Patienten mit leukozytendepletierten Transfusionen. (Van de Watering LMG et al.: Beneficial effects of leukocyte depletion of transfused blood on postoperative complications in patients undergoing cardiac surgery: A randomized clinical trial. Circulation; 97/6 (562-568); 1998).

Ebenfalls diskutiert wird, ob bei Tumorpatienten das Rezidiv-freie Intervall durch Bluttransfusionen negativ beeinflußt werden könnte. Tierexperimentelle Befunde weisen darauf hin, daß allogene Bluttransfusionen einen das Tumorwachstum beschleunigenden Effekt haben könnten. Diese Studien legen nahe, daß die unerwünschte Wirkung in Zusammenhang mit der Transfusion von Spender- Leukozyten in Blutkomponenten steht, da der negative Effekt auf das Tumorwachstum durch Leukozytendepletion vor der Lagerung verbessert werden konnte. Auch wenn in zahlreichen Studien am Menschen die gleichen Effekte auf das Tumorwachstum gezeigt werden konnten, konnte dies in anderen Studien nicht bestätigt werden.

Durch Leukozytendepletion werden zellständige Viren wie z.B. die Herpesviren CMV und HHV-8 sowie HTLV-1/-2 reduziert. (Bordin JO, Heddle NM, Blajchman MA: Biologic effects of leucocytes present in transfused cellular blood products, Blood;84 (1703-1721); 1994). Transfusions-assozierte CMV- Infektionen sind Ursache von schwerwiegenden Erkrankungen z.T. mit tödlichem Ausgang bei CMV-negativen immunsupprimierten Patienten sowie Feten und Neugeborenen von CMV- negativen Müttern. Hilliyer et al haben bereits 1994 für alle Risikopatienten vorgeschlagen, anstelle CMV gescreenter Blutprodukte, leukozytendepletierte Blutprodukte zu verwenden (Hilliyer CD et al: Methods for the reduction of transfusion-transmitted cytomegalovirus infection: filtration versus the use of seronegative donor units. Transfusion;34 (929-934); 1994). Von Bowden et al. wurde in einer kontrollierten randomisierten Studie nachgewiesen, daß bei Patienten nach einer Knochenmarktransplantation das Risiko einer CMV-Infektion gleich hoch ist, wenn die Patienten bedside-filtrierte Blutprodukte von nicht CMV-selektierten Spendern oder Standardprodukte von CMV-negativen Blutspendern erhalten (Bowden RA: A comparison of filtered leucocyte-reduced and cytomegalovirus (CMV) seronegative blood products for the prevention of transfusion-associated CMV infection after marrow transplant. Blood; 86 (3598-3603); 1995). Um unter kontrollierten und validierten Bedingungen Produkte vergleichbar hoher Qualität zu gewährleisten, ist es jedoch empfehlenswert, die Leukozytendepletion vor der Lagerung durchzuführen.

Ferner wird vermutet, daß latente CMV-Infektionen durch immunologische Stimuli reaktiviert werden könnten, was insbesondere bei Schwangeren bedeutsam wäre. Um eine Reaktivierung einer latenten CMV-Infektion zu vermeiden, wurde die Gabe von leukozytendepletierten Blutkomponenten auch für seropositive Schwangere vorgeschlagen (Guidelines on the clinical use of leucocyte-depleted blood components, British Committee for Standards in Haematology, Transfusion Medicine, 8, 59 71; 1998).

Vermutlich kann durch Leukozytendepletion, die einige Stunden nach der Blutentnahme vorgenommen wird, auch eine Verminderung von einzelnen bakteriellen Infektionen erzielt werden. So konnte in In- vitro- Studien, in denen Erythrozytenkonzentrate mit Yersinia enterocolitica gespeikt wurden, gezeigt werden, daß im Gegensatz zu unfiltrierten Erythrozytenkonzentraten das Bakterienwachstum nach kurzem Stehenlassen der Spenden bei Raumtemperatur vor der weiteren Filtration und Verarbeitung gehemmt wurde (Übersicht bei Dzik W; Use of leucodepletion filters for the removal of bacteria. Immunol Invest 24 (95-115); 1995).

Bislang liegen nur wenige Daten zu Transfusionsreaktionen durch Restleukozyten in GFP vor. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, daß es durch noch lebende Lymphozyten sowohl zu Allo-Immunisierung als auch zur Übertragung zellständiger Viren kommen kann.

Grundsätzlich stehen verschiedene Methoden zur Leukozytendepletion zur Verfügung. So erlauben heute spezielle Methoden die Herstellung von Thrombapharesekonzentraten mit einer Leukozytenkontamination < 1 x 106 Leukozyten/ Einheit ohne zusätzliche Filtration.

Bei der Leukozytendepletion mittels Filtration ist zunächst zwischen der in der Blutbank unter kontrollierten und standardisierten Bedingungen als Teil der Herstellung erfolgenden Prestorage- und Poststorage-Filtration zu unterscheiden. Bei der Prestorage-Filtration erfolgt die Leukozytendepletion vor der Langzeitlagerung in der Regel innerhalb von 6 bis 24 Stunden nach der Blutentnahme als Vollblut-, Erythrozytenkonzentrat- bzw. Thrombozytenkonzentrat- Filtration. Wie bereits dargestellt sprechen einige Aspekte für die möglichst frühzeitige Leukozytenentfernung. So führt die innerhalb von 24 Stunden einsetzende Desintegration von Leukozyten zu einer Freisetzung von verschiedensten Mediatoren (z.B. Zytokine, Leukotriene, Serotonin und Histamin) sowie zur Freisetzung von phagozytierten Bakterien und zellständigen Viren. Die Prestorage-Filtration von Thrombozytenkonzentraten reduziert, wie bereits ausgeführt, den Gehalt an Zytokinen und damit auch die Häufigkeit febriler Transfusionsreaktionen gegenüber nicht-filtrierten Präparaten.

Demgegenüber steht die Methode der am Krankenbett erfolgenden Bedside-Filtration. Transfusionssyteme mit integriertem Spezialfilter ermöglichen die Leukozytendepletion von zellulären Blutkomponenten während der Transfusion. Der Vorteil besteht in der kurzfristigen patientenbezogenen Indikationsstellung. Die Effektivität der Leukozytendepletion hängt jedoch von mehreren Faktoren ab wie z.B. Filtrationsdauer, Produkttemperatur, Lagerzeit des Präparates bis zur Filtration und Ausgangsleukozytenzahl des Präparates, die die Qualität des Filtrates maßgeblich beeinflussen. Die Standardisierung der Filtrationsbedingungen erfordert zusätzlich eine entsprechende Schulung der Anwender und erscheint problematisch, da Inprozeßkontrollen zur Überprüfung der Restleukozytenzahl in der Regel nicht durchgeführt werden. Ferner beschreiben mehrere Berichte hypotensive Reaktionen bei Empfängern von Thrombozytenkonzentraten und seltener von Erythrozytenkonzentraten während der Bedside-Filtration. Diese unerwünschte Reaktion insbesondere bei Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit ACE-Inhibitoren wurde auf die Freisetzung von Bradykinin bei der Filtration und dessen verzögerter Metabolisierung zurückgeführt.

Es wird ein Zusammenhang mit bestimmten Filtertypen diskutiert. Hypotensionen wurden bislang lediglich bei Bedside-Filtration, nicht jedoch bei Prestorage-Filtration beobachtet.

Die dargestellten Aspekte, insbesondere die GMP-konforme Herstellung leukozytenfiltrierter Präparate in der Blutbank, d.h. die Gewährleistung einer gleichmäßigeren Produktqualität, und die Filtration vor der Desintegration von Leukozyten sprechen somit dafür, daß der Anwendung mit Prestorage-filtrierten Blutkomponenten der Vorzug gegeben werden sollte.

Alle pharmazeutischen Unternehmer, die Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate und Gefrorenes Frischplasma in den Verkehr bringen, werden gebeten, dem Paul-Ehrlich-Institut innerhalb von 6 Wochen nach Bekanntgabe im Bundesanzeiger folgende Fragen zu beantworten, bzw. Unterlagen zur Verfügung zu stellen.

Bitte stellen Sie in knapper Form die für Sie wichtigsten Argumente zusammen, die für oder gegen die generelle Einführung der Leukozytendepletion sprechen.

Für welche Indikationen halten Sie die Bereitstellung leukozytendepletierter Präparate für erforderlich?

Welche obere Grenze der Restleukozytenzahl pro Transfusionseinheit ist einzuhalten, um die oben genannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen vermeiden zu können?

Besteht in Ihrer Einrichtung grundsätzlich die Möglichkeit, leukozytendepletierte Präparate herzustellen? Wir bitten um Angabe der technisch apparativen und der logistischen Möglichkeiten.

Wir bitten um eine Aufstellung über den Umfang des Aufwandes, der erforderlich wäre, wenn Sie die Leukozytenfiltration generell einführen würden.

Stellen Sie bereits leukozytendepletierte Präparate her?

Wenn ja,

a) seit wann

b) welche Präparate werden hergestellt,

c) in welchem Umfang für die einzelnen Präparate,

d) für welche Patienten (Indikation) werden diese Präparate ausgegeben,

e) wie hoch ist der Anteil dieser Präparate im Verhältnis zu der Gesamtzahl der hergestellten Präparate aufgeschlüsselt für die letzten drei Jahre,

f) wie hoch ist die Restleukozytenzahl pro Konserve nach Depletion jeweils bei den verschiedenen Präparaten?

Wir bitten um Angabe der Daten aus der Qualitätskontrolle als Übersicht für die letzten 6 Monate.

g) Wie hoch sind derzeit die zusätzlichen Kosten durch die Leukozytenfiltration jeweils für die einzelnen Präparate einer Konserve?

1. Stellen Sie CMV-negativ gescreente Konserven in Ihrer Einrichtung her?

Wenn ja, wie hoch ist dieser Anteil an der Gesamtzahl der von Ihnen ausgegebenen Blutkomponenten?

2. Wir bitten um eine Aufstellung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen in Form von nicht- hämolytischen febrilen Transfusionsreaktionen und anderen Reaktionen, die möglicherweise im Zusammenhang mit HLA-Immunisierungen stehen könnten, sowie bakterielle Infektionen. Wir bitten um gesonderte Angaben für nicht-leukozytendepletierte und leukozytendepletierte Präparate bezogen auf die Gesamtzahl der abgegebenen Präparate in den letzten drei Jahren und aufgeschlüsselt für die einzelnen Jahre. Bitte führen Sie die Angaben für gepoolte filtrierte Thrombozytenkonzentrate aus buffy-coat und leukozytendepletierte Thrombozytapheresekonzentrate getrennt auf.

Falls Sie keine Leukozytendepletion vornehmen, bitten wir um Angabe dieser Daten für die von Ihnen hergestellten Präparate.

3. Beabsichtigen Sie, eigenverantwortliche Maßnahmen vorzunehmen? Wenn ja, welche?

Langen, den 18. Januar 1999

Paul-Ehrlich-Institut

Bundesamt für Sera und Impfstoffe

Priv.- Doz. Dr. Johannes Löwer

Ständiger Vertreter des Präsidenten

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