Be­kannt­ma­chung des Paul-Ehr­lich-In­sti­tuts zur Um­set­zung der Richt­li­nie 1999/82/EG so­wie der Sie­ben­und­zwan­zigs­ten Be­kannt­ma­chung zum Arz­nei­buch (vom 03.No­vem­ber 2000)

Mit der Richtlinie 1999/82/EG der Kommission vom 08.09.1999 (ABl. L 243 vom 15.09.1999, S 7.) wurde der Anhang der Richtlinie 75/318/EWG des Rates "zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneispezialitäten" im Teil II um den Punkt C.a) "Spezielle Maßnahmen zur Verhütung der Übertragung spongiformer Enzephalopathien tierischen Ursprungs" erweitert. Damit wurde die Beachtung der am 21. April 1999 von der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln auf den neuesten Stand gebrachte Fassung der Leitlinie zur "Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs" im Europäischen Recht verbindlich gemacht.

Durch die siebenundzwanzigste Bekanntmachung zum Arzneibuch (Allgemeine Texte und Monographien des Europäischen Arzneibuchs) vom 18. Januar 2000 (BAnz. S. 2146) wurde der von der Europäischen Arzneibuchkommission beschlossene Allgemeine Text "5.2.8. Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Arzneimittel" gemäß § 55 Abs. 7 Arzneimittelgesetz als Arzneibuchmonographie in der Bundesrepublik Deutschland ab dem 1. Januar 2000 für anwendbar erklärt. Dieser Text entspricht, bis auf geringfügige redaktionelle Änderungen der o.g. Leitlinie des CPMP vom April 1999.

Ab dem 1. Juli 2000 gestellte Anträge auf Zulassung von Arzneimitteln müssen nach der Richtlinie 99/82/EG den Anforderungen des Anhangs der Richtlinie 75/318/EWG und Zulassungsunterlagen für alle Arzneimittel, die sich im Zulassungsverfahren befinden oder schon auf dem Markt sind, müssen spätestens zum 1. März 2001 diesen Kriterien entsprechen.

Aus der Sicht des Paul-Ehrlich-Instituts ergibt sich daraus ein Handlungsbedarf für die pharmazeutischen Unternehmer. Denn soweit die Zulassungsdokumentation nicht den in der Arzneibuchmonographie bzw. den im Anhang 75/318/EG gestellten Anforderungen entspricht, ist ein Grund für den Widerruf der Zulassung nach § 30 Abs. 1, 2. Halbsatz i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 2 des Arzneimittelgesetzes gegeben. Danach ist die Zulassung zu widerrufen, wenn das Arzneimittel nicht mehr nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft ist. Der Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse war bereits durch die Änderung des Anhang der Richtlinie 75/318/EWG beschrieben, wurde aber jedenfalls durch die o.g. Arzneibuchmonographie festgelegt.

Es ist mithin von der Zulassungsbehörde - bzw. um einen Widerrufgrund auszuschließen von allen pharmazeutischen Unternehmern - zu prüfen, ob die Unterlagen für alle Ausgangsstoffe im Sinne des Anhangs 75/318/EWG, Teil II/C 1.3.2 bereits vorgelegt worden sind und ob diese Unterlagen dem aktuellen Stand entsprechen.

Um den Arbeitsaufwand sowohl bei der Industrie als auch bei den Behörden zu senken, wurde vom Gesundheitsausschuß des Europarates beschlossen, das schon bestehende Zertifizierungssystem der EDQM auf die Konformitätsprüfung mit der Monographie "Produkte mit dem Risiko der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie" (TSE-Monographie, TSE-Zertifikat der EDQM) auszudehnen. Das Paul-Ehrlich-Institut regt an, das Zertifizierungssystem zu nutzen.

Das Paul-Ehrlich-Institut hat sich in den vergangenen Jahren schon mehrfach an die pharmazeutischen Unternehmer gewandt, um für seinen Zuständigkeitsbereich das mit der Anwendung von Arzneimitteln möglicherweise verbundene TSE-Risiko zu erfassen. Es hat auch bei Zulassung von Arzneimitteln die Prinzipien der CPMP Leitlinie zur "Minderung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie" berücksichtigt und um entsprechende Dokumentationen gebeten, jedoch sind mit der im April 1999 auf den neuesten Stand gebrachten Leitlinie auch Unterlagen gefordert, die in Zulassungsunterlagen von den derzeit im Verkehr oder im Zulassungsverfahren befindlichen Produkten möglicherweise nicht vorhanden sind. Die Zulassungsinhaber bzw. Antragsteller sind daher gehalten, die Zulassungsunterlagen im Hinblick auf die neuen Anforderungen an den Nachweis des Ausschlusses eines TSE-Risikos zu überprüfen und die Unterlagen entsprechend den Anforderungen zu vervollständigen.

Die Verbände der pharmazeutischen Industrie sind zu der Absicht des Paul-Ehrlich-Instituts, zur Umsetzung der Richtlinie 99/82/EG von den pharmazeutischen Unternehmern die Vorlage entsprechender Unterlagen zu verlangen, mit Schreiben vom 24.08.2000 gehört worden. In der gemeinsamen Stellungnahme von BPI, BAH und VFA vom 21.09.2000 wurden keine grundlegenden Bedenken erhoben. Im Hinblick auf bereits eingereichte Unterlagen zur Risikobewertung ist darin kein Handlungsbedarf gesehen worden. Die Anforderungen der Leitlinie CPMP/BWP/1230/98 und die der ursprünglichen Version der Leitlinie aus 1991 unterscheiden sich jedoch. Während beispielsweise die Leitlinie aus dem Jahre 1991 (III/3298/91) nur auf Rindermaterial abstellte, ist nunmehr Material von allen Tierarten, die sich auf natürlichem Wege mit TSE infizieren können, einbezogen. Die pharmazeutischen Unternehmer müssen deshalb überprüfen, ob die von ihnen eingereichten Unterlagen in vollem Umfang den Anforderungen der Arzneibuchmonographie und der Leitlinie vom 21.04.1999 genügen. Das Paul-Ehrlich-Institut hält es für ausreichend, wenn der pharmazeutischer Unternehmer die Unterlagen für den Nachweis der Konformität mit der TSE-Leitlinie nur einmal separat vorlegt und in den Änderungsanzeigen für die einzelnen Arzneimittel auf diese Dokumentation verweist. Ebenso kann er verfahren, wenn anstelle der Dokumentation das entsprechende TSE-Zertifikat der EDQM vorgelegt wird. Bei nationalen Zulassungen stellt die Einreichung der entsprechenden Unterlagen eine Anzeige entsprechend § 29 Abs. 1 AMG dar. Soweit die Verordnung (EG) 541/9 Anwendung findet, teilt das Paul-Ehrlich-Institut die Auffassung, daß es sich um eine Variation im Sinne der Nr. 26 handelt.

Um seinen durch § 30 AMG gegebenen Prüfungspflichten nachkommen zu können, hält das Paul-Ehrlich-Institut das folgende Vorgehen für angemessen:

• Für alle der Zuständigkeit der Paul-Ehrlich-Instituts unterliegenden Arzneimittel soll eine Erklärung zur Konformität der Arzneimittel mit den in Anhang II der Richtlinie 75/318/EWG gestellten Anforderungen von allen pharmazeutischen Unternehmern vorgelegt werden. Ein Formblatt, das einem von der MRFG entwickelten Musterentwurf entspricht, ist als Anlage I (Konformitätserklärung) beigefügt und wird auf der Webseite des Paul-Ehrlich-Instituts zur Verfügung gestellt werden. Diese Erklärung bitten wir so schnell wie möglich, spätestens jedoch bis zum 01.01.2001 vorzulegen.
  

• Für alle Arzneimittel, die Produkte aus tierischen Ausgangsstoffen, die der Regelung der Richtlinie 75/318/EWG unterworfen sind, enthalten oder zu deren Herstellung genutzt werden, soll ein Formblatt A (Anhang II) ausgefüllt und bis zum 01.01.2001 vorgelegt werden.

  Hat der pharmazeutische Unternehmer für Arzneimittel, auf die die Verordnung (EG) 541/95 Anwendung findet, die Angaben aufgrund der Bitte eines anderen Mitgliedsstaates in einer anderen tabellarischen Form zusammengefasst, so reicht dies dem Paul-Ehrlich-Institut zunächst aus. Das Paul-Ehrlich-Institut bittet jedoch darum, das Formblatt A nachfolgend, zusammen mit den u.g. Unterlagen, bis spätestens 31.12.2001 einzureichen. Das Formblatt A ist erforderlich, um die Angaben zu den biologischen Ausgangsstoffen den einzelnen Produkten zuzuordnen.
  

• Weiterhin bittet das Paul-Ehrlich-Institut im Rahmen seiner Amtsermittlung vorsorglich darum, auch Angaben gemäß Formblatt B und Formblatt C (Anhang II) für alle o.g. Arzneimittel einzureichen. Diese Unterlagen - solche Angaben werden künftig auch in den Notice to Applicant verlangt - sollten bis spätestens 31.12.2001 vorliegen. Sie werden schon heute für die zentral zugelassenen Arzneimittel von der EMEA gefordert (Mitteilung der EMEA an die pharmazeutischen Unternehmer vom 9. Oktober 2000, Doc.Ref. EMEA/H/28221/00). Die Angaben in Formblatt B und C dienen der vollständigen Erfassung biologischer Ausgangsstoffe und es ist zu erwarten, daß mit Einreichung dieser detaillierten Angaben sich dann künftig weitere Rückfragen erübrigen.
  
• Es ist dem pharmazeutischen Unternehmer freigestellt, die Konformität mit der Arzneibuchmonographie mit entsprechenden Unterlagen zu belegen oder ein TSE-Zertifikat der EDQM vorzulegen. Um einen angemessenen Zeitraum für die Prüfung der Unterlagen zu haben, sind Unterlagen, mit denen die Konformität belegt werden soll, dem Paul-Ehrlich-Institut bis zum 01.01.2001 vorzulegen. Soll die Konformität mit einem TSE-Zertifikat der EDQM belegt werden, so ist es ausreichend, wenn dies vor dem 01.03.2001 vorgelegt wird.
  
• Zur Übersichtlichkeit der Unterlagen hält es das Paul-Ehrlich-Institut für zweckmäßig, die Unterlagen (sowohl Unterlagen, mit denen die Konformität belegt werden soll, als auch TSE-Zertifikate der EDQM) in einem Dossier zusammenzufassen. Dieses Dossier ist regelmäßig zu aktualisieren.

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