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Bekanntmachung über die Zulassung von Arzneimitteln
- Abwehr von Arzneimittelrisiken -
Anordnung von Auflagen zu den Zulassungen von therapeutischem Einzelplasma (in Quarantäne gelagertes oder mit einem Verfahren zur Pathogeninaktivierung behandeltes Plasma)
(vom 08. Mai 2009)

Sie finden diese Bekanntmachung im Original im Bundesanzeiger Nr. 84 vom 10.06.2009, Seite 2064

Verminderung des Risikos der Auslösung einer transfusionsassoziierten akuten Lungeninsuffizienz (TRALI) bei der Applikation von therapeutischem Plasma

Nach schriftlicher Anhörung der pharmazeutischen Unternehmer durch das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) mit den Schreiben vom 21.07.2007 und 26.08.2008 und nach der mündlichen Anhörung am 02.02.2009 (Sondersitzung) ergeht folgender

Bescheid

Therapeutische Einzelplasmen (in Quarantäne gelagert oder mit einem Verfahren zur Pathogeninaktivierung behandelt), die nach dem 31.08.2009 für den Verkehr freigegeben werden, müssen im Falle von weiblichen Spendern aus Spenden hergestellt sein, bei denen die Spenderin im Rahmen ihrer Befragung angibt, bisher noch niemals schwanger gewesen zu sein (zeitlich unbegrenzt negative Schwangerschaftsanamnese).

Eine Blutspende kann trotz positiver Schwangerschaftsanamnese zur Herstellung von therapeutischem Plasma verwendet werden, wenn die Spende mit negativem Ergebnis auf humane leukozytäre Antikörper der Klassen I und II (HLA Klasse I, HLA Klasse II) sowie auf humane neutrophile Antikörper (HNA-1a, HNA-1b, HNA-2a, HNA-3a) getestet wurde. Die Untersuchungen sollten in Anlehnung an die Empfehlungen des International Granulocyte Immunology Workshop durchgeführt werden [ISBT Working Party, Vox Sanguinis 2008].

Nachfolgende Spenden dieser Spenderin dürfen ohne weitere Testung zur Herstellung von therapeutischem Plasma verwendet werden. Die Testung ist jedoch zu wiederholen, wenn die Spenderin aus Anlass einer nachfolgenden Spende angibt, erneut schwanger zu sein oder gewesen zu sein.

Eine Entscheidung über die Kosten wird gesondert getroffen.

Begründung

Die oben getroffene Maßnahme wird auf § 28 Abs. 3c Arzneimittelgesetz (AMG) gestützt. Sie ist geboten, um das Risiko der transfusionsassoziierten akuten Lungeninsuffizienz (TRALI) zu reduzieren. Die Maßnahme beruht auf Erkenntnissen, die durch die Hämovigilanzdaten in Deutschland, durch die internationale Literatur und die Diskussion in der Sondersitzung gewonnen wurden. Danach lässt sich feststellen, dass

  • leukozytäre Antikörper (HLA- und HNA-Antikörper) der Spender eine wichtige Ursache für TRALI sind,
  • leukozytäre Antikörper mit Plasma transfundiert werden,
  • HLA- und HNA-Antikörper, die mit TRALI assoziiert sind, überwiegend von Frauen mit vorausgehenden Schwangerschaften stammen.

Die beabsichtigte Maßnahme ist geeignet, das Risiko für TRALI zu reduzieren. Die Maßnahme ist zudem verhältnismäßig, da der Ausfall von Spenderinnen mit Schwangerschaftsanamnese für die Gewinnung von therapeutischem Einzelplasma durch entsprechende Organisation in den Blutspendeeinrichtungen weitgehend ausgeglichen werden kann und somit ein Versorgungsengpass nicht zu erwarten ist.

I. Schweregrad und Häufigkeit von TRALI

TRALI ist eine lebensbedrohliche Transfusionsreaktion, die nach den Daten verschiedener Hämovigilanzsysteme mehrerer Länder, darunter USA, das Vereinigte Königreich und Deutschland, die häufigste Ursache von transfusionsassoziierten Todesfällen, gefolgt von AB0-Unverträglichkeit und anaphylaktischen Reaktionen [www.shotuk.org/home.htm, www.fda.gov/Cber/blood/fatal07.htm] ist. Die genaue Inzidenz von TRALI ist derzeit unbekannt. Popovsky et al. [Am Rev Respir Dis 1983] ermittelte im Rahmen einer klinischen Studie eine TRALI-Häufigkeit von 1 zu 5.000 für Plasma enthaltende Konserven. Aufgrund der bis 2005 im englischen Hämovigilanz-System erfassten TRALI-Fälle errechneten Chapman et al. [Transfusion 2008] eine Meldehäufigkeit von 1 zu 65.000 bezogen auf die Gabe von therapeutischem Plasma. Die in den Jahren 2006 und 2007 von deutschen Einrichtungen dokumentierten TRALI-Fälle entsprechen einer Meldehäufigkeit von 1 zu 66.600 bezogen auf die Gabe von therapeutischem Plasma. Bestimmte Patientengruppen haben vermutlich ein deutlich höheres Risiko. So fanden Gajic et al. [Am J Respir Crit Care Med 2007], dass 8% der kritisch kranken Patienten innerhalb von sechs Stunden nach Transfusion eine akute Lungeninsuffizienz (ALI) entwickelten.

Im Zeitraum vom 01.01.2006 bis zum 31.12.2007 wurde vom PEI eine prospektive Sicherheitsuntersuchung durchgeführt, mit der die Häufigkeit, der Schweregrad und die Ursachen von TRALI-Ereignissen anhand definierter Kriterien erfasst wurden (siehe auch TRALI-Stufenplan, Stufe I). Im Rahmen dieser prospektiven Sicherheitsuntersuchung wurden dem PEI 44 Fälle gemeldet, die der Definition einer TRALI nach den Kriterien des European Haemovigilance Networks [Ambruso et al. Transfusion Med Rev 2005] entsprachen. In den meisten Fällen war aufgrund der pulmonalen Beeinträchtigung eine maschinelle Beatmung der Patienten notwendig, bzw. es musste eine intensivierte Beatmung durchgeführt werden. Bei 35 der TRALI-Ereignisse konnten leukozytäre Antikörper bei den Spendern der eingesetzten Blutkomponenten nachgewiesen werden, in 32 Fällen bei FFP-Spendern, in 3 Fällen bei EK-Spendern und 2 Fällen bei TK-Spendern. Acht der 44 Empfänger starben nach dem Auftreten der TRALI-Symptomatik, sieben Patienten nach Gabe von FFP und ein Patient nach Gabe von Erythrozytenkonzentraten. Da in Deutschland in einem Zeitraum von 24 Monaten ca. 2 Millionen Einheiten therapeutisches Plasma und 8,6 Millionen Erythrozytenkonzentrate transfundiert werden, lässt sich aus der prospektiven Sicherheitsuntersuchung eine Meldehäufigkeit von TRALI-bedingten Todesfällen ableiten. Sie liegt in der Größenordnung von 1 zu 300.000 für therapeutisches Plasma und 1 zu 8,6 Millionen für Erythrozytenkonzentrate.
Die Daten des PEI zeigen, dass die überwiegende Zahl der in Deutschland berichteten TRALI-Fälle durch antikörperhaltige, plasmareiche Blutkomponenten ausgelöst wurden, die von Blutspenderinnen stammen, bei denen eine oder mehrere Schwangerschaften bestätigt wurden. Diese Daten stehen im Einklang mit den Daten anderer Hämovigilanzsysteme und mit Literaturangaben.

II. Präventive Maßnahmen

Präventive Maßnahmen wie z. B. das Spender-Screening werden zurzeit nur von einzelnen Einrichtungen freiwillig durchgeführt. In der o. g. prospektiven Sicherheitsuntersuchung des PEI wurde jeder Spender nach dem Auftreten eines TRALI-Ereignisses auf leukozytäre Antikörper untersucht und bei einem Nachweis von der weiteren Spende ausgeschlossen.

Aufgrund der vorliegenden Daten des SHOT-Reports 2004 [www.shotuk.org/home.htm] empfahl der größte britische Blutspendedienst NBS (National Blood Service), therapeutisches Plasma nach Möglichkeit ausschließlich von männlichen Spendern herzustellen. Aufgrund dieser Empfehlung wird seit 2004 in englischen Blutspendeeinrichtungen therapeutisches Plasma überwiegend aus Spenden von männlichen Spendern hergestellt (90% bis 95%). Nach der Einschätzung der Autoren des SHOT-Reports konnten mit dieser Maßnahme die TRALI-Rate (von 1:65.000 auf 1:317.000 bezogen auf die FFP-Gabe) wie auch die TRALI-bedingten Todesfälle deutlich gesenkt werden [Chapman et al. Transfusion 2008].

Ähnliche Maßnahmen wurden auch in anderen europäischen Ländern umgesetzt. In den Niederlanden wird seit 2006 nur noch therapeutisches Plasma von männlichen Spendern verwendet [Vox Sanguinis 2007] und in der Schweiz wird seit 01/2007 nur noch therapeutisches Plasma von männlichen Spendern oder von Spenderinnen verwendet, die negativ auf leukozytäre Antikörper getestet wurden.

Die Erfahrungen anderer europäischer Länder wie auch die Bewertung der Daten, die im Rahmen der prospektiven Sicherheitsuntersuchung gewonnen wurden, führen zu der Einschätzung, dass durch den Ausschluss von Spenderinnen mit einer Schwangerschaftsanamnese das Risiko einer immunogenen TRALI-Reaktion nach FFP-Gabe reduziert werden kann. Mit den vorliegenden Daten lässt sich zudem der Nutzen einer Testung auf leukozytäre Antikörper belegen. Spenderinnen mit positiver Schwangerschaftsanamnese können demnach für die Plasma- Spende zugelassen werden, wenn bei ihnen keine HLA- und HNA-Antikörpern nachgewiesen werden. Voraussetzung für die Wiederzulassung der Spenderinnen ist die Etablierung oder die Nutzung von Testverfahren, die wissenschaftlich anerkannt sind [ISBT Working Party, Vox Sanguinis 2008]. Sobald die Voraussetzungen dafür geschaffen wurden, sollte von den Laboreinrichtungen zudem die Teilnahme an standardisierten Ringversuchen angestrebt werden.

Gezielte Maßnahmen zur Reduktion von nicht-immunogenen TRALI- Ereignissen können derzeit nicht empfohlen werden, da der Pathomechnaismus und das auslösende Agens nicht bekannt sind.

III. Mögliche Auswirkungen auf die Versorgungssituation

Die beabsichtigte Maßnahme ist verhältnismäßig. Wegen der vorhandenen ausreichenden Menge an Ausgangsplasma von Spendern, auf die diese Einschränkung nicht zutrifft, ist derzeit nicht von einem Versorgungsengpass und nicht von einer relevanten Kostenbelastung auszugehen.

Dem PEI liegen diesbezügliche Angaben von 48 Blutspendeeinrichtungen vor. Danach wurde in diesen 48 Einrichtungen im Jahr 2006 eine Gesamtmenge von 1.028.000 Einheiten therapeutisches Plasma, davon 691.000 aus Vollblutspenden und 337.000 aus Apheresespenden, hergestellt. Der Anteil der Spenderinnen lag bei 43 Prozent, der Anteil der Spenderinnen mit einer Schwangerschaftsanamnese lag bei 25 Prozent aller Spender.

Zur Einschätzung der Versorgungslage (Gewinnung und Verbrauch von Plasma) konnten zudem die Daten aus dem Bericht des PEI zur Meldung nach § 21 Transfusionsgesetz (TFG), bezogen auf das Jahr 2006, verwendet werden. In diesem Jahr wurden insgesamt 1.101.678 Einheiten FFP hergestellt, davon 741.797 aus Vollblutspenden und 359.881 aus Apheresespenden. Im gleichen Zeitraum wurden von den Blutspendeeinrichtungen zusätzlich insgesamt etwa 1.117.000 Liter zur Fraktionierung weiterverkauft.
Ein Versorgungsengpass kann somit durch eine geeignete Umverteilung des vorhandenen Plasmas vermieden werden.

IV. Konsequenz für fraktionierte Plasmaprodukte

Es ist davon auszugehen, dass die aus Vollblutspenden gewonnenen Plasmen von weiblichen Spendern, die aufgrund dieser Maßnahme nicht als therapeutische Plasmen verwendet werden dürfen, künftig in die Herstellung von Fraktionierungsprodukten eingebracht werden. Trotz der damit verbundenen Erhöhung des Anteils an Plasma von Spenderinnen mit Schwangerschaftsanamnese bei der Herstellung von Fraktionierungsprodukten, ist jedoch kein erhöhtes TRALI-Risiko bei diesen Produkten zu erwarten. Für die Herstellung von Plasmaderivaten wird sowohl Plasma aus unterschiedlichen europäischen Ländern wie auch Plasma von US-amerikanischen Plasmapherese-Zentren verwendet. Das Poolen von Plasma (600 oder mehr Einzelspenderplasmen pro Pool) führt sowohl zu einer Verdünnung von Antikörpern als auch zur Absorption von Antikörpern an lösliche Antigene aus anderen im Pool vorhandenen Spenden. Ein Kumulieren von leukozytären Antikörpern mit relevantem Gefährdungspotential ist theoretisch nur bei einer deutlichen Erhöhung der Konzentration von HNA-3a-Antikörpern zu erwarten. Da HNA-3a-Antikörper jedoch bei weit weniger als 1% aller Spenderinnen mit Schwangerschaftsanamnese vorkommen, lässt sich keine Steigerung des TRALI-Risikos für fraktionierte Produkte erwarten und kann damit als praktisch ausgeschlossen betrachtet werden. Zudem konnten bei Untersuchungen an Poolplasma keine Antikörper gegen Leukozyten nachgewiesen werden [Sachs UJ et al. Transfusion 2005].

Die beabsichtigte Anordnung ist vor dem Hintergrund des derzeitigen Kenntnisstandes, den technischen Möglichkeiten und der pharmazeutischen Verantwortung somit geboten und verhältnismäßig, da das Risiko für TRALI mit dieser vergleichsweise kostengünstigen Maßnahme deutlich gesenkt werden kann.

Rechtsbehelfsbelehrung:

Dieser Verwaltungsakt gilt zwei Wochen nach Veröffentlichung im Bundesanzeiger als bekannt gegeben.

Gegen diesen Bescheid kann innerhalb eines Monats nach diesem Zeitpunkt Widerspruch erhoben werden. Der Widerspruch ist beim Paul-Ehrlich-Institut, Bundesamt für Sera und Impfstoffe, Paul-Ehrlich-Straße 51-59, 63225 Langen, schriftlich oder zur Niederschrift zu erheben.

Hinweis:

Die Umsetzung der Anordnung ist dem Paul-Ehrlich-Institut durch Änderungsanzeige gemäß §.29 Abs. 1 Satz 1 AMG unverzüglich mitzuteilen.
Sofern sich der pharmazeutische Unternehmer dazu entschließt, die Möglichkeit der Testung auf humane leukozytäre Antikörper der Klassen I und II (HLA Klasse I, HLA Klasse II) sowie auf humane neutrophile Antikörper (HNA-1a, HNA-1b, HNA-2a, HNA-3a) im Falle positiver Schwangerschaftsanamnesen wahrzunehmen, müssen der Änderungsanzeige Unterlagen über die Durchführung der entsprechenden Laboruntersuchungen und über die Validierung der Testverfahren beigefügt werden. Das Paul-Ehrlich-Institut empfiehlt dringend, die Anzeigen in diesem Fall spätestens bis zum 31.07.2009 vorzunehmen. Damit wird gewährleistet sein, dass die nach § 29 Abs. 2a Nr. 4 AMG erforderliche Zustimmung des Paul-Ehrlich-Instituts rechtzeitig bis zum 31.08.2009 erfolgt ist.

Falls der pharmazeutische Unternehmer eine Spenden-Stammdokumentation eingereicht hat (vgl. Bundesanzeiger Nr. 187 vom 06.10.2001, S. 21361) und diese vom Paul-Ehrlich-Institut bestätigt wurde, kann die Änderungsanzeige für diese Stammdokumentation erfolgen.
Die oben getroffene Maßnahme gilt nicht für gefrorene Frischplasmen, die vor dem 01.09.2009 bereits hergestellt und für den Verkehr freigegeben wurden.

Langen, den 08. Mai 2009

Paul-Ehrlich-Institut
Bundesamt für Sera und Impfstoffe
Prof. Dr. med. J. Löwer

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